[发明专利]头孢唑肟钠化合物、其制备方法及其药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，具体的说本发明涉及一种头孢唑肟钠化合物、其制备方法及其药物组合物。

背景技术

头孢唑肟钠(Ceftizoxime Sodium)，化学名称为[6R-[6(，7((Z)]]-7[[2，3-二氢-2-亚氨基-4-噻唑基)(甲氧亚氨基)乙酰基]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐，是由头孢烯酸和氨噻肟酸合成的第三代头孢菌素。性状为白色或灰黄色结晶性粉末，几无臭，熔点227℃(分解)。

头孢唑肟钠为第三代头孢菌素类抗生素，与头孢类抗生素母核相同，而其头孢烯母核7位不同的侧链影响该药抗菌作用、组织分布、有效性、安全性。7位上的氨基噻唑甲氧亚氨基团增加了对质粒和染色体诱导的β-内酰胺酶的稳定性，对PBP有高度亲和力，同时还显示了广谱抗菌活力；结构中的氨基噻唑环扩大了其对革兰氏阴性菌的抗菌谱，如大肠杆菌、变形杆菌、沙雷氏菌的作用；连接在肟基上的甲基对革兰氏阳性菌和阴性菌的是通过与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白(PBPs)结合，使转肽酶酰化，抑制细菌中隔和细胞壁的合成，影响细胞壁粘肽成分的交叉连结，使细胞分裂和生长受到抑制，细菌形态变长，最后溶解和死亡。头孢唑肟主要与PBP-1A、PBP-1B和PBP-3结合，使细菌生长和繁殖受抑制，并溶解死亡。除此之外，对细菌的致死效应还应包括触发细菌的自溶酶活性，缺乏自溶酶的突变株则表现出耐药性。哺乳动物无细胞壁，不受β-内酰胺类药物的影响，因而本类药具有对细菌的选择性杀菌作用，对宿主毒性小。

头孢唑肟的抗菌作用特点是对大多数革兰氏阳性和革兰氏阴性需氧菌厌氧菌均具有抗菌活性，因而在临床上具有很重要的应用价值。

本品已在临床应用多年，用于治疗各种细菌所致的感染，取得良好的疗效。主要适用于敏感菌所致的下呼吸道感染、尿路感染、腹腔感染、盆腔感染、败血症、皮肤软组织感染、骨和关节感染、肺炎链球菌或流感嗜血杆菌所致脑膜炎和单纯性淋病。

临床观察结果显示，头孢唑肟钠适用于防治成人和小儿各种类型的感染-炎症性疾病，疗效高，患者耐受性好，具有良好的药代动力学特点。

中国申请CN201110065513.7公开了一种头孢唑肟钠结晶水合物，该头孢唑肟钠结晶水合物的分子式为C₁₃H₁₂N₅NaO₅S₂·nH₂O，n=1.5-1.85。该头孢唑肟钠结晶水合物具有较好的储存稳定性。

中国申请CN201010201084.7公开了一种注射用头孢唑肟钠组合物无菌粉针，该无菌粉针含有99.0-99.9wt%头孢唑肟钠和0.10-1.00wt%苯甲酸钠，其中头孢唑肟钠为结晶形式的头孢唑肟钠。

为了得到一种性能更优异的头孢唑肟钠化合物，特提出本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供一种头孢唑肟钠化合物，所述的头孢唑肟钠化合物在水中的溶解速率快，储存稳定性高。

本发明的第二目的在于提供上述头孢唑肟钠化合物的制备方法。

本发明的第三目的在于提供含有上述头孢唑肟钠化合物的药物组合物。

为了实现上述发明目的，本发明采取如下技术方案：

一种头孢唑肟钠化合物，所述头孢唑肟钠化合物为头孢唑肟钠水合物，所述头孢唑肟钠水合物的分子式为C₁₃H₁₂N₅NaO₅S₂·3.5H₂O。

所述的头孢唑肟钠化合物的制备方法，包括如下步骤：向头孢唑肟钠粗品中缓慢加入水/乙二醇的混合溶剂并搅拌，直至形成头孢唑肟钠的饱和溶液，混合溶剂中水和乙二醇的体积比为1-2：1，用三乙胺或乙酸调节药液pH值至7.5-8，再加入活性炭，搅拌吸附，过滤脱碳除菌，得到澄清溶液，将澄清溶液移入反应釜中，于120-150℃的条件下放置24-36h，静置降温至60-70℃，开釜，滴加乙醇并缓慢搅拌，降温至0-5℃，过滤，去离子水洗涤，减压干燥，即得所述的头孢唑肟钠水合物。

所述反应釜于140-150℃的条件下放置24-30h。

所述乙醇与混合溶剂的体积比为3-4：1。

在滴加乙醇时的搅拌速率为15-20r/min。