[发明专利]一种匹多莫德的新晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学药物技术领域，涉及匹多莫德的新晶型及其制备方法。

背景技术

匹多莫德(pidotimod)化学名称为:(R)-3-[(S)-(5-氧代-2-吡咯烷基)羰基]-四氢噻唑-4-羧酸,分子结构式如下

                                                                      ,

分子式:C₉H₁₂N₂O₄S,分子量:244.26。匹多莫德是人工合成的二肽类药物,是一种安全有效的免疫功能促进剂,能促进非特异性免疫反应,又能促进特异性免疫反应。它可促进巨噬细胞及中性粒细胞的吞噬活性,提高其趋化性；激活自然杀伤细胞；促进有丝分裂原引起的淋巴细胞增殖,使免疫功能低下时降低的辅助性T细胞（CD4+）与抑制性T细胞（CD8+）的比值升高恢复正常；通过刺激白介素-2和γ-干扰素促进细胞免疫反应。

匹多莫德的口服制剂如片剂、胶囊剂、口服溶液剂、颗粒剂等已上市，注射剂如注射液、注射用粉针剂在国外也已上市，国内正在申报注册中。

研究表明，常温下匹多莫德水溶液在酸性偏中性 (尤其在pH5-7)的条件下较为稳定，在不同的温度下，随着时间的延长，匹多莫德的含量均呈下降趋势，且温度越高，匹多莫德的含量下降越快。

药物的稳定性是至关重要的，尤其在市售有效期内保持较好的稳定性，减少药物由于降解而产生杂质(有关物质)，对保证药物疗效和安全性，防止药物不良反应的发生具有重要意义。为了提高匹多莫德药物的稳定性，本发明提供一种匹多莫德的新晶型，它具有很好的稳定性。

发明内容

本发明提供一种匹多莫德的新晶型，其X-射线粉末衍射图表征以2θ衍射角（Angle）、晶面间距（d value）和衍射相对强度（Intensity%）表示，具体见如下表1，

表1  匹多莫德新晶型的X-射线粉末衍射图表征数据

本领域技术人员应当理解的，本发明所列的各晶型数据，由于受到多种因素的影响，同一种晶型所测得的X-射线粉末衍射图谱的出峰位置或者强度会存在一定差异，因此，本发明的晶型其X-射线粉末衍射图谱中的衍射峰Angle值的实验误差值可为±0.2。

本发明还提供所述的匹多莫德新晶型的制备方法：

（1）将1g匹多莫德在45-50℃下溶解于5mL醇-水（v/v = 55:45）溶液中，其中所述醇-水溶液包括甲醇-水溶液或乙醇-水溶液；

（2）将溶液冷却至室温；

（3）抽滤，去除可能存在的不溶固体颗粒；

（4）25-35℃下将溶液置于敞开容器中，在湿度小于35%的环境下使溶剂自然挥发，晶体逐渐从溶液中析出，至溶剂完全挥发为止；

（5）收集获得的晶体颗粒，25-35℃下真空干燥至恒重，即得本发明匹多莫德的新晶型，外观呈四棱短柱状透明结晶体。

本发明还进一步的提供了匹多莫德新晶型在药物制剂中的应用。

本发明匹多莫德晶型与药用载体制成药物制剂,所述制剂可制成任何可药用的剂型。这些剂型包括：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。

本发明的制剂，优选为口服的固体制剂和注射剂,如片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服溶液，以及注射液、注射用粉针剂等。

其中每单位制剂中含有本发明新晶型匹多莫德为100～1000mg。

上述制剂的制备方法通常是本领域内技术人员熟知常规的方法,突出通常包括将本发明匹多莫德晶型与药用辅料充分混合。

本发明的匹多莫德的新晶型具有生物利用度高，药效显著，稳定性好，收率高，纯度高等特点。本发明的匹多莫德晶型有助于药物给药途径的选择与设计，以及药物制剂工艺参数的确定，从而提高药品的生产质量。

以下通过试验数据进一步说明本发明的优点：

用本发明实施例1的方法制备的晶型、和现有技术制备的晶型进行加速试验的稳定性考察，结果表明，本发明晶型的稳定性比现有技术更稳定。

表2  稳定性考察