[发明专利]蒽羧酸衍生物的晶型和药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及蒽羧酸衍生物的新结晶。

背景技术

二乙酰大黄酸，又名双醋瑞因(Diacerein)，分子式：C₁₉H₁₂O₈，分子量：368.3，化学名称：4,5-二(乙酰氧基)-9,10-二氢-9,10-二氧代-2-蒽羧酸，英文名：4,5-Bis(acetyloxy)-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthracene carboxylic acid。双醋瑞因的结构式如下：

双醋瑞因为骨关节炎IL-1的重要抑制剂。经细胞实验及动物实验证实：双醋瑞因可诱导软骨生成、具有止痛、抗炎及退热作用；不抑制前列腺素合成；对骨关节炎有延缓疾病进程的作用。毒理研究表明，小鼠和大鼠单次给药的最大耐受量超过人用剂量的190和410倍，狗的最大耐受量超过人用剂量的600倍(按体表面积给药量计算)亚急性、慢性和胎儿毒性试验，生育力试验，围产期和产后毒性试验，致癌和致畸试验均表明本药具有良好的安全性。

双醋瑞因已以胶囊剂上市销售，商品名安必丁或例如在中国上市的双醋瑞因的胶囊剂的进口药品注册证号为H20050031。其用于治疗退行性关节疾病(骨关节炎及相关疾病)。双醋瑞因可显著改善骨关节炎及相关疾病引起的疼痛和关节功能障碍等症状。服用2~4周后开始显效，4~6周表现明显。若连续治疗3个月以后停药，疗效至少可持续1个月(后续效应)。其规格为50mg，用法用量为：长期治疗(不短于3个月)：每日1～2次，每次1粒，餐后服用。双醋瑞因的不良反应是轻度腹泻，这是治疗最常见的副反应(发生率约7%)，一般会在治疗后的最初几天内出现，多数情况下会随着继续治疗而自动消失。上腹疼痛的发生率为3~5%，恶心或呕吐则少于1%。服用双醋瑞因偶尔会导致尿液颜色变黄。另外，由于双醋瑞因的溶解度低，因此在口服用药后的体内行为会受限，例如吸收低和/或生物利用度低等问题。

发明内容

本发明的目的是为临床提供一种具有良好体内行为的双醋瑞因结晶。本发明是通过以下方式实现的。

在一个方面，本发明提供了下式化合物：

其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在约5.18°处有衍射峰。

根据本发明的化合物，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在约5.18°、约10.44°、约17.43°、约19.10°、约19.56°、约19.97°、约20.83°、约21.19°、约27.44°和约27.96°处有衍射峰。

根据本发明的化合物，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在约5.18°、约10.44°、约12.47°、约16.34°、约17.43°、约19.10°、约19.56°、约19.97°、约20.83°、约21.19°、约22.76°、约23.73°、约25.59°、约27.44°和约27.96°处有衍射峰。

根据本发明的化合物，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在5.18°、10.44°、17.43°、19.10°、19.56°、19.97°、20.83°、21.19°、27.44°和27.96°各角度处的±0.1°、±0.05°、±0.025°、或±0.02°的范围有衍射峰。在一个实施方案中，所述化合物使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在5.18°±0.05°、10.44°±0.05°、17.43°±0.05°、19.10°±0.05°、19.56°±0.05°、19.97°±0.05°、20.83°±0.05°、21.19°±0.05°、27.44°±0.05°和27.96°±0.05°处有衍射峰。