[发明专利]羟癸基苯醌衍生物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种6-(10-羟基癸基)-2,3-二甲氧基-5-甲基-1,4-苯醌。具体地说，本发明涉及具有特定性能的6-(10-羟基癸基)-2,3-二甲氧基-5-甲基-1,4-苯醌及其制备方法，以及该6-(10-羟基癸基)-2,3-二甲氧基-5-甲基-1,4-苯醌的制药用途。

背景技术

神经元损伤、神经变性疾病和综合征(阿尔茨海默病、多发性硬化、弗里德赖希共济失调(Friedrich’s ataxia)、脑和脊髓损伤及神经外伤、中风、帕金森病、酒精中毒和发作性睡病(narcolepsy)、术后恢复综合征和麻醉后恢复综合征)及许多其它病症需要有效的治疗和预防。

术后中风和认知缺陷(POSCD)综合征是常见的，特别是在进行大范围外科手术如心脏手术或髋关节置换手术的老年人中。在北美洲，每年进行超过250万例这样的外科手术，而POSCD的发病率超过30%。存在对介入疗法的迫切需要，而对于这种使人痛苦的术后病症还没有足够的治疗选择。在美国，仅就心脏手术而言每年就进行超过200万例外科手术。长效麻醉药的麻醉后恢复通常导致患者处于显著的定向力障碍和认知功能受损的状态中并持续很长时期。即使出现了较新的短效麻醉药，也没有缓解老年外科手术患者的麻醉后作用。

手术后严重不良事件(包括认知缺陷和中风)的发病率高达大范围外科手术的30-35%，这导致了广泛且延长的住院期和受影响的患者及其健康护理提供者的严重生活质量问题。将麻醉后中风从约2.5%降低至1.5%或者将手术后认知缺陷基本上从目前的约30%降低的能力可产生显著的成本节约和生活质量管理问题的改善。现在有大量证据表明许多老年患者在手术后经受认知衰退。在针对年龄>70岁患者的全膝置换术进行的全身麻醉对比硬膜外麻醉(具有镇静作用)的前瞻性随机化试验中，当用心理测验进行评价时，4-6%的患者在麻醉和外科手术后六个月的认知性能比外科手术前的基线差。另一项大型的前瞻性对照国际研究证实9.9%的患者在手术后三个月有认知缺陷，而年龄匹配的对照组中只有约3%有类似的损伤。在年龄超过75岁的患者中，14%的患者在全身麻醉和外科手术后有持续的认知缺陷。

在许多情况下，与缺氧有关的神经变性是由于血液循环减少而引起的，并伴有自由基的过量和对线粒体活性的抑制。

抗氧化剂被认为是减少由于大范围全身麻醉而引起的脑损伤的可能保护剂。各种物质——抗氧化剂和自由基清除剂——已经在体外细胞培养物、离体脑切片和体内动物模型中得到了测试。在这些实验中，6-(10-羟基癸基)-2,3-二甲氧基-5-甲基-1,4-苯醌显示了显著的抗氧化剂活性并能显著地保护脑细胞不受氧化性损伤。6-(10-羟基癸基)-2,3-二甲氧基-5-甲基-1,4-苯醌的口服形式作为肝保护剂用于治疗弗里德赖希共济失调中的心肌萎缩，并且在有限的程度上用于治疗阿尔茨海默病[美国专利5,916,925“Pharmaceuticalcomposition for treatment of dementia”和美国专利6,133,322 Rustin P.等人,“Quinonederivatives for treating or preventing diseases associated with iron overload”]。

在对九位患有脑血管疾病的患者进行的小型人类研究中，每日给予90mg的6-(10-羟基癸基)-2,3-二甲氧基-5-甲基-1,4-苯醌，并且监测脑电图和临床症状。结果表明6-(10-羟基癸基)-2,3-二甲氧基-5-甲基-1,4-苯醌的补充给药对这些患者的EEG(脑电图)和临床症状产生了改善。

6-(10-羟基癸基)-2,3-二甲氧基-5-甲基-1,4-苯醌保护培养的皮层神经元使之不发生坏死性变性。其甚至当在NMDA脉冲后30分钟再施用时仍可挽救皮层神经元，这表明所述药物干扰了由于过度刺激兴奋性氨基酸受体而触发的毒性反应链。

对患有弗里德赖希共济失调的患者口服给予6-(10-羟基癸基)-2,3-二甲氧基-5-甲基-1,4-苯醌(每日5mg/kg并持续8周)显著地减少了氧化性DNA损伤的标志。6-(10-羟基癸基)-2,3-二甲氧基-5-甲基-1,4-苯醌在每日给予5mg/kg并持续4-9个月的三位患者中预防了铁诱导的脂过氧化和心肌损伤，从而导致这些患者中左心室扩大的降低。