[发明专利]四氢原小檗碱化合物及其在治疗神经、精神和退行性神经疾病中的应用

说明书

发明领域

此发明涉及的领域包括神经、精神和退行性神经疾病的治疗，特别涉及到有治疗活性的四氢原小檗碱化合物(tetrahydroprotoberberine,包括其提纯的立体化合物)及其在治疗上述疾病中的应用。

发明背景

有很多严重的神经精神疾病都归咎于大脑中上行多巴胺系统的功能障碍。在北美和欧洲都有数以百万计的人罹患这些疾病。举例来说，精神分裂症是一种严重的慢性神经疾病，其特征包括正面症状、负面症状和认知缺损。研究者普遍认为多巴胺系统的失衡(在皮质下的过剩和在皮质中不足)在精神分裂症的病理过程中起到了一定作用(例见Abi-Dargham,A.,2004,Itn.J.Neuropsychopharmacol.，7 Suppl.1:S1-S5)。前额叶中多巴胺的D1受体被认为在精神分裂患者的负面症状和认知缺损症状的呈现中起到了重要作用。然而，几乎所有现有的抗精神病药物都是多巴胺D2受体的拮抗剂，兼对血清素(5-羟色胺)系统有一定影响。因此这些抗精神病药物仅对精神分裂症的正面症状有一定疗效，而对病人的负面症状以及认知缺损没有治疗作用。

前额叶活动不足引起的认知缺损常见于精神分裂症患者(Goldma-Rakic,1999,Biol Psych 46(5):650-661；Weinberger et al.2001,Biol Psych 50(11):825-844；Seamans and Yang,2004,Prog in Neurobiol 74(1):1-58)。临床数据显示，认知能力的提高有益于正面的社交和临床效果(Andreason,2000,Brain Res Brain Res Rev 31(2-3):106-112)，然而有效治疗认知缺损的疗法的开发十分艰难。对于额叶中最佳多巴胺浓度有利于认知功能这一假说，前临床试验的结果提供了有力的支持(Goldman-Rakic,1995,Neuron 14(3):477-485；Phillips et al.,2004,J Neurosci,24(2):547-553)。在认知表现不理想的情况下，在动物的额叶中增加多巴胺的生物利用度或对多巴胺受体进行局部刺激能够有效提高认知功能(Fletcher et al.,1996,J Neurosci,12(21):7055-7062；Hotte et al.2005,Neurobiol Learn Mem 84(2)：85-92；Floresco&Phillips,2001,Behav Neurosci，204(2)：396-409；Tunbridge et al.,2004,J Neurosci,24(23):5331-5335；Lapish et al.,2009,psychopharm 202(1-3):521-530)。据此，恢复前额叶最佳多巴胺浓度或多巴胺受体活动的药物疗法很有可能提供一个增强认知的治疗策略。

四氢原小檗碱(THPBs)是一系列从植物中分离出的生物碱。化学上，从中草药”河谷地不容(Stephania intermedica lo)”根部提取出的左旋千金藤啶碱(l-stepholidine,l-SPD)是一类典型的四氢原小檗碱(THPBs)。四氢原小檗碱的典型结构包括一个四环骨架，一个异喹啉，和14位上的手性碳(见图1)。左旋千金藤啶碱在实验中显示出了独特的药理活性-它能够在体外实验和活体实验中激活D1和D2受体(Gao et al.,2007,Acta Pharmacol Sin.,28(5):627-33；Jin et al.,2002,Trends Pharmacol Sci.,23(1):4-7；Mo et al.,2007,Curr Med Chem.,14(28):2996-3002；Mo et al.,2008,Neurobiol Aging,Aug 14,[Epub ahead of print])。合成外消旋混合物左旋/右旋千金藤啶碱(dl-SPD)和选择性合成手性左旋千金藤啶碱(l-SPD)都曾经被报道过(Chiang&Brochmann-Hanssen,1977,J Org Chem.,42:3190-3194；Cheng et al.,2009,J Org Chem.,74(23):9225-8)。