[发明专利]治疗糖尿病患者心力衰竭的组份和方法

说明书

本发明涉及纽兰格林蛋白在制备用于预防、治疗或延缓人类心力衰竭的药物中的应用，以及所述用于预防、治疗或延缓人类心力衰竭的药物的使用方法。特别的，本发明提供对患心衰的糖尿病病人施用包含纽兰格林蛋白的药物来预防、治疗或延缓心力衰竭的方法。

技术领域

本发明涉及纽兰格林蛋白在制备用于预防、治疗或延缓人类心力衰竭的药物中的应用，以及所述用于预防、治疗或延缓人类心力衰竭的药物的使用方法。特别地，本发明提供了预防、治疗或延缓糖尿病患者心力衰竭的方法，该方法是对患有心脏并发症或有心脏并发症高风险的糖尿病患者使用包含纽兰格林蛋白的药物。

发明背景

近年来，糖尿病特别是2型糖尿病的患病率显著升高。最新数据显示，如果没有采取紧急行动，预计2030年，糖尿病患者的数量有望从2011年的3.66亿上升至5.52亿。糖尿病患者发病率和死亡率的主要原因是心脏并发症或心血管疾病，特别是冠心病，占2型糖尿病病人死亡数的75％。糖尿病患者最常见的心脏症状为冠心病，而冠心病易发展为心力衰竭，因此糖尿病也同样表现出与心力衰竭有密切关联。大约15‐25％的心衰病人为糖尿病患者。因此很多糖尿病患者患有心脏并发症尤其是心衰。

糖尿病与心脏并发症特别是心力衰竭有关，可能基于以下机制：由于相关的合并症，通过易变异的冠状动脉粥样硬化的发展，钙处理受损或通过一种特定的糖尿病心肌病等。

相关的合并症或危险因素可能会在一定程度上导致糖尿病病人患心衰的风险增加。这些心脏危险因素如血脂异常、高血压、血凝过快、肥胖、炎症等是胰岛素耐受性综合征的一部分，并且至少一定程度上由核过氧化物酶增殖激活受体(PPARs)所调控。激活PPAR‐γ能够提高胰岛素敏感度和内皮功能，减轻炎症，降低血压。根据美国费明翰的群组研究，糖尿病患者相比非糖尿病人，血压更高，更加肥胖。据报道，在心衰患者中也有同样的观察结果。

糖尿病病人患动脉粥样硬化风险增加也可能导致心衰风险的增加。糖尿病与冠状动脉疾病风险的显著增加有关，而冠状动脉疾病是导致心衰的根本原因。高血糖症引起血管组织内的显著变化，可能加速动脉粥样硬化的形成。

糖尿病患者中发现了孤立的舒张期功能障碍的高发率。这可能是由于糖尿病患者钙处理损伤所致。在一个糖尿病的慢性模型中，心肌细胞舒张期肌浆网Ca²⁺重吸收受到抑制，这与动作电位的延长、细胞水平的后去极化和器官水平受损的心室舒张有关。这些肌浆网Ca2⁺重吸收受损的机制似乎是孤立的亚临床舒张期功能障碍的原因，而该早期病理学事件可能发展为舒张性心力衰竭。

有数据表明一种特定的糖尿病心肌症也会导致糖尿病易发展为心衰。糖尿病可能引起心衰而不依赖于心外膜冠状动脉疾病的准确机制尚未明确，但是已发展了一些假说，包括微血管病，新陈代谢因素，纤维化等。

另外，肾素‐血管紧张素系统不受糖尿病的调控，血管紧张素II可能导致局部氧化性损伤，启动心肌细胞死亡。糖尿病的特征是肌细胞、内皮细胞、纤维母细胞的凋亡各呈85倍、61倍、26倍的增长。并且，糖尿病和高血压使肌细胞和内皮细胞的坏死增加。肌细胞的凋亡和坏死可能引起肥大肌病的发展，最终导致心衰。

一种有前景的疗法涉及对患有或有心脏并发症(尤其是心衰)高风险的患者施用纽兰格林蛋白(下文称为NRG)。纽兰格林能够预防、治疗或延迟糖尿病患者的心脏并发症，这是通过其改善心肌结构、提高心肌细胞存活、促进钙稳态、抗动脉粥样硬化等功能来实现的(糖尿病患者的这些功能已有损伤)。

NRGs属于表皮生长因子样(EGF‐like)家族，是一类结构上相似的生长分化因子，包括NRG1、NRG2、NRG3和NRG4及其异构体。NRGs涉及一系列生物学反应：刺激乳腺癌细胞分化和分泌乳汁蛋白；诱导神经嵴细胞分化成Schwann细胞；刺激骨骼肌细胞合成乙酰胆碱受体；并且促进心肌细胞存活和DNA合成。用纽兰格林基因严重缺陷的纯合子小鼠胚胎做活体研究证明纽兰格林对于心脏和神经发育是必须的。