[发明专利]GPR17受体调节剂

说明书

技术领域

本发明总体涉及通过GPR17受体起作用，用于疾病的治疗的化学化合物，具体地用于慢性和/或急性神经退行性疾病、优选地多发性硬化症，炎症性疾病，涉及免疫系统的病理，心血管疾病，肾脏疾病。

背景技术

七个-螺旋的跨膜G蛋白偶联受体(GPCR)家族包含超过1000个假定的成员，关键涉及细胞-对-细胞通讯，对环境因素和激素的响应，和涉及关键的细胞功能如生长、分化和死亡的调节。由于这样的中心作用，GPCR(或它们的信号级联)的机能紊乱(功能紊乱，dysfunction)与疾病相关。大多数当前市售的药物(包含广泛地利用的抗高血压、抗-血栓、抗精神病、平喘药和抗溃疡药物)确实通过GPCR起作用。

在所有的GPCR中，GPR17位于已知的嘌呤型P2Y和半胱氨酰-白细胞三烯(cysLT)受体(CysLTR)之间的中间系统发生的位置上。分别通过细胞外核苷酸(Abbracchio等人，2006)或cysLT(Brink等人，2003)激活已表征的P2Y受体和CysLTR，担当“危险信号”的炎症性分子的两个不同的家族(Lecca等人，2008)，其感知组织损伤和激活局部的修缮过程。这些内生性信号分子和它们的受体调节免疫应答和缺血性/炎症性病症，包含中风和几种目前不能治愈的神经变性疾病(Abbracchio等人，2009)。GPR17信号通过G(i)和腺甘酰环化酶的抑制发信号，并且先前已显示，GPR17响应于尿嘧啶核苷酸和cysLT(Ciana等人，2006；Lecca等人，2008；Pugliese等人，2009)。通过采用各种急性和慢性神经系统退化失调症的体内啮齿动物模型，证实了GPR17作为特征是神经元和髓磷脂功能紊乱的人类疾病中的潜在应用的新药物设计的新靶标，这些疾病包括中风、脑和脊髓创伤和多发性硬化症(Lecca等人，2008；Ceruti等人，2009；Chen等人，2009)。在大鼠脑局部缺血模型中，通过反义技术或P2Y/CysLTR拮抗剂的GPR17的选择性体内敲低减少缺血性损伤的逐步发展(WO2006/045476)。此外，已经证明GPR17涉及从表达髓鞘形成表型的少突细胞前体至成熟的少突细胞的过渡(Lecca等人，2008；Chen等人，2009；Fumagalli等人，2011)。这些成熟的少突细胞能够通过恢复受损的髓磷脂包膜包裹的神经元轴突修复髓磷脂损伤。利用已经可获得的激动剂和，在大多数情况下，意图为其他GPCR研发的拮抗剂，获得了关于GPR17的所有公开实验数据。

多发性硬化症(MS)是慢性渐进失调症。它是其中脑和脊髓的轴突附近的脂肪髓鞘损伤，导致髓鞘脱失和疤痕形成以及广谱的症状的炎症性疾病。MS是具有最大扩散的中枢神经系统病理之一。它影响世界上的大约1.3百万人口，在欧洲400,000。通过以下事实，即，MS仍然影响年轻人，使这种发病率恶化，其需要长期的治疗，具有严重的社交和经济影响。目前可获得的药理治疗对症但不能阻碍MS逐步发展。实际上使用免疫调节剂且在急性治疗中显示某些等级的效力。然而，它们不能解决病理。此外，所有目前可用的治疗显示出显著的局部和全身副作用。

考虑到GPR17在髓鞘形成过程(Lecca等人，2008；Chen等人，2009；Fumagalli等人，2011)和缺血性损伤逐步发展的减少中起的作用，强烈需要识别能够特异性结合所述GPR17受体的分子，用作局部缺血和MS或特征是髓鞘脱失的任何其他病症的新治疗剂。值得注意的是，对于特征是髓鞘脱失的很多病症，如精神分裂症、抑郁症、阿尔茨海默病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症和亨廷顿氏病，目前没有可利用的有效治疗。到目前为止，仅对GPR17进行了非特异性化合物的测试。具体地，使用CysLTR拮抗剂，选自孟鲁司特(Montelukast)、普鲁司特(Pranlukast)、扎鲁司特(Zafirlukast)。这些化合物商业上可用于哮喘治疗。可替换地，使用P2Y受体拮抗剂。在这些中有坎格雷洛和替格瑞洛。EMEA和FDA已批准替格瑞洛作为血小板聚集抑制剂。

合理的药物开发是开发最重要的分子的过程，不是通过在发现显示期望活性的一种的盲目希望中随意筛选成千上万的分子，而是通过推导靶标的活性部位并设计以适当的方式与那个部位相互作用的化学制品。