[发明专利]一种用于治疗肺癌的协同药物组合物

说明书

技术领域

本发明为一种用于治疗肺癌的协同药物组合物，其特征在于，本发明所述的协同药物组合物还包含了具有有益的破坏非小细胞肺癌细胞系A-549活性的C2(新异长叶薄荷醇)、C3(异蒲勒醇)和C4(香茅醇)化合物组分。本发明还涉及活性化合物C2、C3和C4的组合对肺癌细胞的协同效果的评价。重要的是，这些化合物对如肝细胞、脂肪细胞和骨骼肌细胞一样的正常细胞无有害影响，并且因此被认为在治疗作用上高度相关。

背景技术

正常细胞到恶性衍生物的转化是一个多步骤的过程，它反映基因的改变和正常细胞的增殖和平衡的缺失。癌症的一个基本性质在于不受细胞周期的控制。与正常细胞不同，正常细胞的增殖仅与发育或其他组织生长所需的促有丝分裂的信号有关，癌细胞的增殖过程不受任何控制。恶性细胞也经历了相同的细胞周期阶段，但细胞周期的检查节点保持无功能状态。癌细胞增殖是因为它们对抑制增长信号不敏感，抑制增长信号来自于基质，或者来自于基因表达模式转化到随之而来的“终端”分化，它们也不需要外源性生长因子来保持其增殖状态。癌症是细胞生理变化的表现形式，其导致细胞增殖失控。癌细胞的特征包括对程序性细胞死亡反应迟钝，对生长信号不敏感，独立的生长刺激信号，不受控制的复制潜力和持续的血管生成。

癌细胞在调节支配正常细胞增殖和平衡机制方面存在缺陷。p53肿瘤抑制基因的突变是人类癌症中的普遍现象。在正常细胞中，低水平的p53是由Mdm2保持的。Mdm2通过揭露核出口信号及其随后在细胞质中的降解直接抑制p53。p53水平的升高发生在细胞应激反应过程，包括DNA的损伤和由此导致的细胞周期阻滞和凋亡。在检测DNA损伤时，p53磷酸化并稳定化，此处它作为靶基因如p21的细胞周期蛋白(cyclin)依赖性激酶抑制剂转录因子，Bax蛋白为BCL-2家族的促凋亡成员蛋白，DNA修复蛋白并且也具有它自身的调节因子Mdm2。p53还通过激活Bax和Bak凋亡蛋白触发细胞凋亡[Yee，2005]。

正常细胞需要有丝分裂的生长信号使其进入增殖期，而癌细胞则表现为增殖失控。当其休眠时候意味着进入细胞周期，促有丝分裂的信号诱导产生细胞周期蛋白Dl(cyclin D1)，细胞周期蛋白Dl(cyclin D1)和它的催化伴侣CDK4和CDK6在整个Go期到Gi期中都存在。细胞周期蛋白Dl(cyclin D1)的构建的激活在癌细胞的致癌性转化中发挥作用。p21阻止细胞周期的进展，通过抑制细胞周期蛋白-CDK复合物(cyclin-CDK complex)以及调节p53依赖的细胞周期Gi期的阻滞[Sherr，1999]。

由于抗癌药物的主要目的是通过触发半胱天冬酶(caspase)活性，一连串事件最终导致细胞的死亡，以下是该方面的现有技术讨论。

在细胞凋亡过程中，细胞发生形态学的改变：细胞萎缩，表现为畸形和失去其邻近细胞的接触。染色质凝聚发生在靠近核膜的位置，磷脂酰丝氨酸溢出发生在质膜，并且最终细胞被分裂成致密的膜封闭结构，被称为“凋亡小体”。细胞凋亡过程中发生的最重要的机制是蛋白水解酶的激活，它最终导致DNA片解化。许多特异性蛋白基体负责完整性和形状的保持或细胞器进行裂解[Saraste，2000]。

半胱天冬酶(caspase)在细胞凋亡过程中通过退化的细胞结构发挥着关键作用，如：通过核纤层的破坏。在细胞凋亡过程中，核纤层在一个单点开裂，由于半胱天冬酶(caspase)导致核膜破裂和染色质凝聚。半胱天冬酶(caspase)在细胞重组过程中，通过裂解几种蛋白参与了细胞骨架的调节，由此也在细胞重组间扮演重要的角色。半胱天冬酶(caspase)最终诱导细胞死亡以及有助于平衡细胞稳态。本研究评估了不同的草药化合物在肺癌细胞中的抗增殖和凋亡能力，以及确定潜在凋亡细胞死亡背后的潜在的分子机制。一些抗癌化合物有可能抑制细胞增殖，但在目前全球范围来看，癌症成为人类面临的最大威胁，需要特定的精准的靶标活性化合物。

本发明是基于草药源，其具有重要的意义在于被分离的化合物具有挥发性，并且也因此具有可吸入性。进一步地，令人满意的地，这些理想分子只会选择恶性细胞,对正常细胞没有影响。值得注意的是，目前没有关于山胡椒属种子油的多种化合物具有协同作用的报告，特别是本发明中使用的具有抗癌活性的三种化合物。同时，这是从山胡椒属种子油分离的这三种化合物的蒸汽第一次被证明对于四种癌细胞系具有很强的抗癌活性。