[发明专利]用于癌症的葡磷酰胺组合疗法

说明书

相关申请案的交叉参考

本申请案主张2012年4月19日申请的美国临时专利申请案号61/687,114的优先权，所述申请案以引用的方式并入本文中。

技术领域

本发明大体上涉及用于增加例如葡磷酰胺等葡萄糖偶联药物的治疗指数的方法，所述方法是通过在肾小管中使用葡萄糖再吸收抑制剂的共投予以降低所述葡萄糖偶联药物的肾脏毒性来实现。用SGLT2抑制剂阻断葡萄糖再吸收使葡磷酰胺的肾脏毒性降低，由此使其更有效地治疗癌症，因为可以给与更高剂量，或使有效剂量伴随更低毒性。确切地说，本发明涉及葡磷酰胺与SGLT2抑制性药物的组合投予。本发明涉及生物医学、药理学和分子生物学领域。

背景技术

葡磷酰胺，又称为β-D-葡糖基-异环磷酰胺氮芥或glc-IPM，是烷化剂异磷酰胺氮芥的一种前药。葡磷酰胺已经在临床中被用作癌症治疗的试验药剂。参看美国专利第5,622,936号和第6,489,302号，以及PCT公开案第WO 05/076888号、第WO 06/071955号、第WO 06/122227号和第WO 07/035,961号，各案以引用的方式并入本文中。相较于烷化剂前药异环磷酰胺，葡磷酰胺的代谢不会全身释放有毒代谢物丙烯醛，并且还产生毒性较低的代谢物氯乙醛。近来，在III期临床试验中针对胰脏癌的治疗对葡磷酰胺进行了测试；其是每三周一次经六小时静脉内投予。尽管数据指出，这种药物具有抗癌作用，但试验并未满足其主要终点，并且统计学显著性p<0.05。一种假说是这种药物的主要副作用是肾损害，又称为近端小管酸中毒，或“PTA”。PTA限制了葡磷酰胺抗癌治疗的剂量和频率。保护肾免受葡磷酰胺影响的一种治疗将通过在无危险性肾损害的情况下尽可能达到更高的药物暴露量来使葡磷酰胺成为更有效的抗癌剂。临床上需要限制葡磷酰胺的肾脏副作用，以使得其可能在更高剂量下安全地使用以更有效地治疗癌症的新疗法。

如所属领域中所知，特定药物可以与化学治疗剂共投予以降低化学疗法相关的毒性，借此使所述化学疗法能够在更高和/或更有效剂量下安全地给与。这一药物的一个实例是巯基乙烷磺酸钠(mercaptoethane sulfonate-sodium，“MESNA”)，这种药物与异环磷酰胺化学疗法一起给与，用以防止膀胱衬细胞出血，否则在异环磷酰胺存在下将常常发生出血。投予MESNA避免了这一并发症并且允许更高剂量和/或更长时间给与异环磷酰胺及更高的抗肿瘤功效。

钠-葡萄糖转运蛋白-2介导的葡萄糖偶联化学治疗药物的再吸收发生于肾近端小管中。这引起一种有毒作用或肾毒性，会严重地损害肾，从而限制了可以耐受的药物的量。一般来说，化学治疗药物是以最高耐受剂量投予，因为针对癌症的功效随剂量和剂量持续时间而增加。

钠-葡萄糖转运蛋白-2(Sodium-glucose transporter-2，“SGLT2”)是所发现的仅仅局限于肾中的一种蛋白质。SGLT2负责肾中约90％的葡萄糖再吸收。葡萄糖再吸收是正常生理活动中的一种常用功能，以使得葡萄糖不会在尿中损失。近来，已经开发出多种SGLT2特异性抑制剂，潜在地用于降低2型糖尿病(diabetes mellitus type 2，“DM2”)中的血浆葡萄糖水平。当肾小管中SGLT2对葡萄糖的再吸收被阻断时，额外的葡萄糖被排泄掉。由此降低了血糖水平并且是DM2的治疗性治疗方法。看起来，这些特异性抑制剂是安全的并且有效阻断肾中的葡萄糖再吸收。

本发明将SGLT-2抑制剂的葡萄糖再吸收阻断机制与葡磷酰胺的抗癌治疗作用相组合。因此，如以下所概述并且在本文中详细描述的，本发明通过提供葡磷酰胺和SGLT2抑制剂的新颖组合疗法，满足了用葡磷酰胺治疗癌症未满足的需求，同时不损害肾。

发明内容

在一个实施例中，提供了一种治疗诊断患有癌症的患者的方法，其中所述方法包括1)向所述患者投予抑制肾对葡萄糖的再吸收的药剂，及2)向所述患者投予治疗有效量的葡萄糖偶联性化学治疗剂。

在一个实施例中，提供了一种组合疗法，所述组合疗法包括(i)肾2型葡萄糖转运蛋白(SGLT2)的抑制剂，例如达格列净(dapagliflozin)；和(ii)有效量的葡萄糖偶联化学治疗药物。在一个实施例中，所述葡萄糖偶联化学治疗药物是葡磷酰胺。

具体实施方式