[发明专利]生长因子负载用透明质酸-磷酸钙复合体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及生长因子负载用透明质酸-磷酸钙复合体及其制备方 法，更详细的涉及，起到能够随意调节骨再生相关生长因子的传递速 度，尤其能够应用于牙科用或整形外科用骨填充材料的骨组织再生用 生长因子的传递体的作用的透明质酸-磷酸钙复合体及其制备方法。

背景技术

至今，已通过多篇专利以及非专利文献提出了针对用于传递生长 因子的传递体的很多研究结果。

例如，韩国特许申请第10-2008-0100315号公开多孔性磷酸三钙类 颗粒的制备方法及利用该多孔性磷酸三钙类颗粒的制备方法的功能性 骨移植材料的制备方法。

但是，该技术中，由于利用单纯吸附方式来负载(loading)生长 因子，因此不存在将骨形成蛋白捆扎在支撑体的物质，从而骨形成蛋 白在短时间内释放(速放)，难以实现缓释传递，而在组织再生过程中， 与正常情况相比，引起组织过度生长等的副作用的概率高[Yeh,T.T., S.S.Wu,etal.,OsteoarthritisCartilage15(12):1357-1366.2007]。 并且，该技术采用吸附蛋白来进行冷冻干燥的方法，这种方法会使骨 形成蛋白的结构变形的可能性较高，且还具有在骨形成蛋白吸附于骨 移植材料的状态下难以进行灭菌的缺点。

由于生长因子的传递体为注入于人体的制材，因此适用作为在医 疗设备的制造过程中已验证的灭菌方法的γ射线灭菌、电子束灭菌、 高压蒸汽灭菌、环氧乙烷(E.O，EthyleneOxide)气体灭菌，但是这 种灭菌方法伴随热和放射线的照射，因此对蛋白质的结构有影响。因 此，经过灭菌过程的骨形成蛋白难以充分发挥本来的效果，而且被认 知为在人体内变性的蛋白质，从而引起副作用的可能性也高[Chen,J. B.et.al.JBiomedMaterResA,80(2):435-443.2007]。

另一方面，国际申请第PCT/EP2008/005340号公开了关于包括多 孔性框型陶瓷支撑体和配置于上述支撑体的内部的稳定化聚合物的可 粉碎的复合骨复原物质的技术。

上述陶瓷支撑体形成可包含生理活性物质的骨复原物质，上述骨 复原物质浸渍于包含甲状旁腺激素(Parathyroidhormone，PTH)、骨 形成蛋白(Bonemorphogeneticprotein，BMP)以及釉基质衍生物(E namelmatrixderivative，EMD)等的生理活性物质的聚乙二醇硫醇(P olyethyleneglycolthiol，PEG-thiol)的水溶液和多叉分支聚乙二醇丙 烯酸酯(polyarm-Polyethyleneglycolacrylate，polyarmPEG-acrylate) 的聚合物混合物。但是，在该方法中所使用的高分子聚乙二醇硫醇的 水溶液和多叉分支聚乙二醇丙烯酸酯没有用于将生理活性物质捆扎于 支撑体的部分，因此，如上所述，不能进行缓释。参照该文献提出的 甲状旁腺激素释放试验，示出不到5.8日就结束生长因子的释放。将这 种释放档案适用于作为骨形成生长因子蛋白的骨形成蛋白的情况下， 引起过快的释放(速放)，从而对骨形成和骨再生会引起在不是骨组织 的位置生成骨，或在损伤骨组织中再生慢等的副作用。

并且，国际申请第PCT/IB2009/005235号公开了包含生长因子/两 亲性聚合体复合体、可溶性阳离子盐以及有机支撑体的骨形成组合物， 该组合物混合骨形成生长因子/两亲性阴离子多糖复合体和一个以上的 2价以上的阳离子的可溶性盐，来得到冷冻干燥物形态的开放移植物。 该文献公开为了提高生长因子的效果，而使用透明质酸，但是未公开 对于生长因子的传递速度的调节方法的任何方案。

并且，韩国特许申请第10-2008-0038777号公开了如下的透明质酸 骨填充复合体及其制备方法，上述透明质酸骨填充复合体将磷酸钙类 衍生物添加到包含透明质酸的基质，并借助透明质酸的骨诱导(osteoc onductive)作用，来诱导骨再生。