[发明专利]用于治疗血脂异常及相关疾病的新化合物

说明书

技术领域

本发明涉及通式(I)化合物、其互变异构形式、其立体异构体、其可药用盐、包含它们的药物组合物、其制备方法、这些化合物在医学中的用途以及参与其制备的中间体。

本发明涉及适用于治疗疾病状况(例如高脂血症)的化合物。本发明的化合物还降低LDL-c。

通式(I)化合物降低或调节胆固醇水平和/或低密度脂蛋白(LDL)和/或甘油三酯水平并且提高血浆高密度脂蛋白(HDL)水平，因此可用于对抗不同的医学病症(其中这样的降低(和升高)是有益的)。因此，其可用于治疗和/或预防肥胖症、高脂血症、高胆固醇血症、高血压、动脉粥样硬化性疾病事件、血管再狭窄、糖尿病以及许多其他相关病症。

通式(I)化合物可用于防止或降低发生动脉粥样硬化的风险，动脉粥样硬化导致疾病和病症如动脉粥样硬化性心血管疾病、卒中、冠心病、脑血管疾病、周围血管疾病及相关病症。

这些通式(I)化合物可用于治疗和/或预防宽泛定义为综合征X(Syndrome X)的代谢紊乱。综合征X的特征性特征包括最初的胰岛素抵抗，然后是高胰岛素血症、血脂异常以及糖耐量减低。葡萄糖耐受不良可导致非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM，2型糖尿病)，其以高血糖为特征，如果不对其进行控制，可导致由胰岛素抵抗引起的糖尿病并发症或代谢紊乱。糖尿病不再被认为仅与葡萄糖代谢有关，其还影响解剖学和生理学参数，其影响强度根据糖尿病状态的阶段/持续时间和严重程度而不同。本发明的化合物还可用于预防、终止或延缓上述病症以及所导致的继发性疾病的进展或降低其风险，所述继发性疾病例如：心血管疾病，如动脉硬化、动脉粥样硬化；糖尿病性视网膜病；糖尿病性神经病；以及肾病，包括糖尿病性肾病、肾小球性肾炎、肾小球硬化、肾病综合征、高血压性肾硬化和末期肾病(如微量白蛋白尿和白蛋白尿)，这些疾病可由高血糖症或高胰岛素血症导致。

本发明的化合物可用作醛糖还原酶抑制剂；用于改善痴呆症的认知功能，以及用于治疗和/或预防例如以下的病症：银屑病、多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)、癌症、骨质疏松、瘦素抵抗、炎症和炎性肠疾病、创口愈合、黄瘤(xanthoma)、胰腺炎、肌强直性营养不良、内皮细胞功能障碍和高脂血症。

背景技术

较高的血浆LDL胆固醇水平使心血管疾病的风险升高，而降低LDL水平会以相当的百分比降低CVD风险(PNAS，2009，106，9546-9547)。从血浆中清除LDL胆固醇是通过肝脏中LDL受体的作用进行的，LDL受体是细胞表面糖蛋白，其以高亲和力与LDL颗粒上的载脂蛋白B100(apoB100)结合并且介导它们的内吞摄取(Journal of Biological Chemistry，2009，284，10561-10570)。肝脏胆固醇清除缺陷以及由突变导致的升高的血浆LDL胆固醇水平引起家族性高胆固醇血症。在人类LDL受体中鉴定了这样的突变，并且后来在载脂蛋白-B中也鉴定了这样的突变(Nature Structural and Molecular Biology，2007，14，413-419)。最近，发现前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin亚型9(pro-protein convertase subtilisin/kexin of the subtype 9，PCSK 9)基因中的突变代表了与常染色体显性高胆固醇血症(autosomal dominant hypercholesterolemia，ADH)相关的第三类突变。Abifadel等在2003年发现，前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin亚型9作为第三基因参与常染色体显性高胆固醇血症(ADH)(Nature Genetics，2003，34，154-156，Trends in Biochemical Sciences，2008，33，426-434)。若干种错义突变(S127R、D129G、F216L、D374H、D374Y)与高胆固醇血症和早发性动脉粥样硬化(premature atherosclerosis)相关(J Lipid Res.2008，49，1333-1343)。功能丧失突变(R46L、L253F、A433T)导致升高的受体丰度，增强LDL胆固醇从循环中清除，并且降低心血管风险(Nature Structural and Molecular Biology，2007，14，413-419)。