[发明专利]用于固体蛋白质组合物的快速溶解的方法和装置

说明书

技术领域

本发明涉及制备药物组合物的技术领域，并且更具体地涉及用于将诸如包含纤维蛋白原的固体组合物的固体蛋白质组合物溶于水性溶剂中的方法和装置。

背景技术

纤维蛋白原为血纤维蛋白密封剂的制备过程中的重要组分，所述血纤维蛋白密封剂用于预防从组织渗漏流体，诸如，空气和/或液体，例如血液。纤维蛋白原通过涉及凝血酶和因子XIII的酶反应转变成血纤维蛋白。

纤维蛋白原可在存储之前例如通过冻干法转变成固体形式，以便减少蛋白质降解。固体纤维蛋白原制剂的优点在于其能够在至少4℃的温度下(诸如，室温下)存储相对较长的时间段，同时保持其生物活性。出于治疗用途，通常将固体纤维蛋白原在使用之前溶解于水性溶剂中。例如，当将纤维蛋白原连同凝血酶组分用作血纤维蛋白密封剂的组分时，通常需要具有高纤维蛋白原浓度的溶液，因为粘合强度通常与纤维蛋白原浓度成比例。

纤维蛋白原位于至少可溶的血浆蛋白中(The Preparation and Properties of Human Fibrinogen of Relatively High Solubility*M.W.Mosesson,Sol Sherry Biochemistry，1966年，5(9)，第2829–2835页)。因此，溶解固体纤维蛋白原制剂以获得具有高纤维蛋白原浓度(例如至少40mg纤维蛋白原/ml)的溶液是困难的和耗时的。当在固体纤维蛋白原组合物溶解期间形成泡沫并且泡沫缓慢消散时，问题更加复杂。泡沫的存在还可延长溶解时间，并且/或者不利地影响纤维蛋白原功能性以及由纤维蛋白原溶液制备的血纤维蛋白密封剂的机械性能。

背景技术包括美国专利6,349,850；4,650,678；4,909,251；和5,962,405；美国专利公布2004/0005310；和欧洲专利公布EP 2130549A1。

存在下述尚未满足的需要，即在不添加赋形剂以增加纤维蛋白原的溶解度的前提下，能够使固体纤维蛋白原快速溶解以形成高浓缩纤维蛋白原溶液的方法和装置。

发明内容

本文提供了用于将诸如固体纤维蛋白原的固体蛋白质组合物溶于水性溶剂中的方法和装置。

本发明人已发现，相比于较高蛋白密度“粉饼”的使用而言，将诸如具有低蛋白质密度的冻干“粉饼”之类的固体纤维蛋白原组合物溶于水性溶剂中导致较高的溶解水平和较快的溶解速度。还发现，在亚大气压下随后平衡到大气压且在溶解过程期间不允许空气进入其中执行溶解的容器的条件下，将水性溶剂添加到固体组合物可最小化或避免泡沫的存在。

如本文所用，术语“固体组合物”是指具有基于固体组合物的总重量计等于或小于约5％(w/w)水(诸如，等于或小于3％)的水含量的组合物。

本发明的方面和实施例在下文的说明书和所附权利要求中有所描述。

根据本发明的一些实施例的方面，提供了一种用于将固体纤维蛋白原组合物溶于水性溶剂中的方法，所述方法包括以下步骤：提供包含一定体积的固体纤维蛋白原组合物和顶部空间的闭合容器，其中顶部空间内的压力为亚大气压；在顶部空间中的内部压力保持在亚大气压期间，将一定体积的水性溶剂引入容器中以形成具有至少40mg纤维蛋白原/ml的溶液，所述水性溶剂的体积小于固体纤维蛋白原组合物的体积；以及随后减小容器中的顶部空间的大小直至顶部空间中的压力等于大气压。

在一些实施例中，所述方法还包括搅动容器。

本文所公开的方法在等于或小于90秒的时间内提供具有至少40mg纤维蛋白原/ml的高纤维蛋白原浓度的溶液。在一些实施例中，在约90、85、80、75、70、75、70、65、60、55、50、45、40或30秒的时间内获得溶液。在一个实施例中，在约45至约90秒的时间范围内获得浓缩型纤维蛋白原溶液。

本文所公开的固体组合物包含固态形式的蛋白质，诸如纤维蛋白原。在一些实施例中，本文所述的固体纤维蛋白原组合物包含作为主要成分的纤维蛋白原，但是还可包含其他成分，例如其他蛋白质。组合物中的纤维蛋白原可为源于血液的或重组体。存在于组合物中的除纤维蛋白原之外的蛋白质的例子包括但不限于纤粘蛋白、因子VIII、血管假性血友病因子和因子XIII。在本发明的一个实施例中，组合物源自冷沉淀物。在本发明的一个实施例中，具体地从冷沉淀物中移除纤维蛋白溶酶原，以便延缓或阻止纤维蛋白溶解(例如美国专利5,792,835和7,125,569所述)。