[发明专利]用于慢性疼痛缓解的跨粘膜药物传递装置

说明书

相关申请

本申请要求2011年12月21日提交的美国临时申请61/578,755号的优先权。将该申请的全部内容引入于此以作参考。

本申请涉及1996年10月18日提交的美国临时申请08/734,519，现为1998年9月1日授权的美国专利5,800,832号；1998年9月1日提交的美国专利申请09/144,827号，现为2000年12月12日授权的美国专利6,159,498号；2005年3月1日提交的美国专利申请11/069,089号，现为2009年8月25日授权的美国专利7,579,019号；2006年12月13日提交的美国专利申请11/639,408号；2007年9月6日提交的美国专利申请11/817,915号；2011年7月15日提交的美国专利申请13/834,306号，现为2012年4月3日授权的美国专利8,147,866号；2012年8月20日提交的美国专利申请13/590,094号，将其全部内容引入于此以作参考。

背景技术

慢性疼痛为持续超过预期的恢复时间的疼痛(如果来源于损伤)，并可从恼人的滋扰进展为深刻的痛苦。慢性疼痛可引起受折磨个体行为的显著改变(伴有抑郁和焦虑)、日常活动的限制及药物和医疗服务的滥用。慢性疼痛的治疗是困难的，经常并不充分且关系到高经济和心理成本。

丁丙诺啡(buprenorphine)为部分μ-阿片受体激动剂(partial μ-opiate receptor agonist)、具有高亲和性和缓慢解离速率的ORL1/孤啡肽(nociceptin)受体激动剂，和κ-阿片受体拮抗剂。丁丙诺啡通过肝脏，经细胞色素P450酶系统的CYP3A4同工酶而代谢为去烷基丁丙诺啡(norbuprenorphine)(通过N-脱烷基化)和其它代谢物。丁丙诺啡由于首过代谢非常高而导致口服生物利用率低。

丁丙诺啡为止痛剂，可作为0.2mg舌下片剂和作为0.3mg/ml胃肠外制剂商购获得。丁丙诺啡还可作为舌下制剂()和作为具有纳洛酮的舌下防滥用制剂()获得。FDA于2002年批准Suboxone/Subutex作为阿片样物质依赖的治疗。舌下丁丙诺啡已用于阿片样物质解毒和维持。

近来的非盲(open-label)研究使用舌下丁丙诺啡()来治疗那些慢性阿片样物质使用者的慢性疼痛(Malinoff等人，2005,American Journal of Therapeutics 12,379-384)。患者用2-20mg范围内的每日丁丙诺啡剂量(平均8mg)治疗。治疗从2.4个月持续到16.6个月(平均8.8个月)。文章报道称，患者体验到其病况的改进并且报告其痛感的降低。

然而，需要用于治疗慢性疼痛而不涉及不良反应的有效方法，特别是对于那些阿片样物质未耐受型(opioid naive)或阿片样物质经历型(opioid experienced)患者。

附图说明

图1为用于评价患有慢性腰背疼痛(low back pain)的受试者每日两次施用BEMA丁丙诺啡的效力和安全性的临床研究设计的示意图。

图2为参与评价患有慢性腰背疼痛的受试者每日两次施用BEMA丁丙诺啡的效力和安全性的临床研究的受试者安排的示意图。

图3为示出患有慢性腰背疼痛的受试者在每日两次施用BEMA丁丙诺啡后经历的每日疼痛强度从基线的平均变化的图。

发明内容

本教导提供通过经由粘膜粘附性生物可蚀性药物传递装置每日两次(或每日一次)施用低剂量丁丙诺啡来治疗慢性疼痛的方法。所述方法和装置有效地治疗慢性疼痛而无明显副作用，例如小于15％(优选小于10％，更优选小于5％)的患者经历便秘。

所述装置包括约100μg至0.9mg的丁丙诺啡，并提供在约0.1和约1.2ng/mL范围内的稳态C_max的血浆丁丙诺啡浓度，以便治疗受试者的慢性疼痛。