[发明专利]环状二氨基嘧啶衍生物

说明书

发明背景

本发明的目的在于发现具有有价值性质的新颖化合物，特别是可用于制备药物的那些化合物。

本发明涉及化合物及化合物在抑制、调节和/或调制由激酶、特别是酪氨酸激酶引起的信号转导中的用途，另外涉及包含这些化合物的药物组合物和所述化合物用于治疗激酶诱导的疾病的用途。

因为蛋白质激酶调节包括新陈代谢、细胞增殖、细胞分化和细胞存活的几乎每个细胞过程，所以它们对于对各种疾病状态的治疗干预是有吸引力的靶标。例如，蛋白质激酶在其中起关键作用的细胞周期控制和血管生成是与诸如但不限于癌症、发炎疾病、异常血管生成和与其有关的疾病、动脉粥样硬化、黄斑变性、糖尿病、肥胖症和疼痛的许多疾病病况相关的细胞过程。

在激活肥大细胞之后的信号途径中的关键事件之一是激活酪氨酸激酶Syk。肥大细胞在哮喘和过敏性病症中通过释放促炎性介质和细胞因子而起到关键作用。IgE的高亲和性受体FcεRJ的抗原介导的聚集引起肥大细胞激活。这触发一系列信号转导事件，引起包括组胺、蛋白酶、白细胞三烯和细胞因子等介质的释放。这些介质引起血管通透性增加、粘液产生、支气管收缩、组织退化和炎症，因此在哮喘和过敏性病症的病因学和症状中起关键作用。Syk激酶充当引起介质释放的所有后续信号转导的重要引发剂。Syk激酶在信号转导路径中的关键作用通过由含有Syk激酶的SH2结构域的蛋白质完全抑制介质释放来证明，该蛋白质起Syk激酶的抑制剂的作用(J. A.Taylor等，Molec. and Cell Biol, 15: 4149-4157 (1995)。

Syk (脾-酪氨酸-激酶)是属于包含ZAP70、Pyk2、AbI、Tie2、KDR和HER等的细胞内酪氨酸激酶亚家族的72kDa非受体酪氨酸激酶。Syk为FcR (FcγRI、II、III，FcεRI、FcαR)和BCR信号转导的主要调节剂且在整个造血系统中表达以及在成纤维细胞、破骨细胞、肝细胞、上皮和神经元细胞中表达。除了C端激酶结构域之外，SYK还展示出两个SH2结构域和超过10个自磷酸化位点¹。

借助于它的两个SH2结构域，SYK被特异性募集到磷酸化的ITAM (在免疫受体中存在的基于免疫受体酪氨酸的激活基序，诸如FcγRI、IIA、IIIA、FcαR、FcεRI和BCR，由单核细胞、巨噬细胞、肥大细胞、中性粒细胞和B细胞表达)，且特别介导由那些受体在肥大细胞、B细胞、巨噬细胞、单核细胞、中性粒细胞、嗜伊红粒细胞、NK细胞、DC细胞血小板和破骨细胞中的激活触发的免疫受体信号转导^1,2。

在BCR交联后，在Igα/Igβ的胞质尾的ITAM基序处的酪氨酸残基通过Src-家族激酶Lyn磷酸化，产生SYK的对接位点，因此SYK被募集到BCR免疫复合物。SYK随后通过Src-家族激酶Lyn磷酸化并激活。在激活时，SYK将适体蛋白质BLNK磷酸化，允许其与BTK和PLCγ₂经由它们的相应SH2域相互作用。SYK磷酸化且因此激活的BTK将进而磷酸化并激活PLCγ₂，引起IP₃形成、Ca²⁺活动化、PKC和MAPK激活和继起的NFAT、AP-1和NFκB转录因子激活，引起激活和表面标志物表达、细胞因子释放、B细胞的存活和增殖³。在肥大细胞中，过敏原激活的FcεRI通过LYN和FYN磷酸化并募集SYK，SYK进而通过LYN磷酸化并进一步自磷酸化，变得完全激活。激活的SYK使两种适体分子NTAL和LAT磷酸化，产生用于含SH2的蛋白质(诸如PLCγ₁、vav和PI3K的p85调节亚基)的更多对接位点，引起肥大细胞脱粒和细胞因子产生⁴。在肥大细胞的信号转导中Syk的关键作用通过可重现地观察到不能脱粒的来自人类供体的10-15%的嗜碱性细胞(循环肥大细胞)具有减少量的Syk蛋白质来证实^5,6。另外，破骨细胞的骨再吸收活性需要SYK。在通过αvβ3整合素剌激破骨细胞后，SYK很可能由c-Src以DAP-12/FcγRII依赖机制而变得磷酸化，引起SPL-76和Vav3磷酸化和随后的细胞骨架再组织。缺乏SYK的破骨细胞是没有活性的且显示缺陷性细胞骨架再组织。与此相关，缺乏SYK的胚胎显示缺陷性的骨骼质量^7,8。