[发明专利]促甲状腺激素组合物

说明书

本文中描述了促甲状腺激素(TSH)的组合物，其中至少一种聚亚烷基二醇聚合物附接于TSH的糖位点。还描述了突变的促甲状腺激素(TSH)和至少一种聚亚烷基二醇聚合物的组合物，其中所述突变TSH包括其中一个或多个氨基酸残基已被半胱氨酸残基取代的TSH，且所述聚亚烷基二醇聚合物在取代的半胱氨酸残基的位点处附接于突变TSH。还描述了包含这些TSH组合物的药物组合物和在有此需要的患者中治疗甲状腺病况的方法，其通过对患者施用有效量的药物组合物。

发明背景

甲状腺癌是其中源自甲状腺的细胞有不受控生长的疾病的集合。甲状腺癌通常已被归为分化的甲状腺癌，包括乳突(papillary)、卵泡(follicular)和Hurthle细胞癌，和其他甲状腺癌，包括髓样癌和退行发育性癌(anaplastic cancer)。一些分化的甲状腺癌随时间变得不那么高度分化，且可以归类为去分化性或较差分化性癌症。对患者施用促甲状腺激素(TSH)能在包括甲状腺肿和甲状腺癌在内的多种甲状腺疾病的诊断或治疗办法中起作用。对于这些疾病，施用的TSH的药动学概貌对于诊断或治疗规程的最佳成功可能是重要的。

重组人TSH(rhTSH)，作为促甲状腺激素(Genzyme Corp.,NDA 2-898)上市销售，以在连续日的多次注射给药，继之以RAI给药，并在第3天和第5天抽血用于肿瘤诊断。这一严格的给药方案通过相对较短的TSH的持续作用时间成为必要，其还导致降低的功效和副作用。具有延长的作用时间的TSH组合物将很可能改进多种甲状腺疾病的治疗和检测并减少副作用。

如此，存在对改善的含TSH组合物的需要，其优化TSH释放的药动学并减少多次注射的需要。

发明概述

本发明涉及与(一种或多种)聚亚烷基二醇聚合物如聚乙二醇(PEG)缀合的促甲状腺激素(TSH)的组合物，其延长体内TSH作用时间。另外，本发明涉及突变的TSH的组合物，其中所述TSH已经突变以引入可与聚亚烷基二醇聚合物缀合的另外位点。本文中描述的本发明TSH组合物可用于制备药物组合物且可用于治疗患有甲状腺病况的有此需要的患者。

依照一个实施方案，本发明涉及包含TSH的组合物，其中至少一种聚亚烷基二醇聚合物附接于TSH的糖位点。在某些方面，组合物的TSH自哺乳动物例如人分离，或者TSH是重组的哺乳动物TSH，例如重组的人TSH(rhTSH)。

在某些实施方案中，TSH的糖位点是氨基酸上的唾液酸，所述氨基酸例如天冬酰胺残基rhTSHα亚基的ASN52、rhTSHα亚基的ASN78、或rhTSHβ亚基的ASN23、及其组合。

在其他实施方案中，TSH上的糖位点是氨基酸例如天冬酰胺上的半乳糖。在具体的实施方案中，所述半乳糖基团位于TSH上的位点，例如rhTSHα亚基的氨基酸ASN52、rhTSHα亚基的氨基酸ASN78、rhTSHβ亚基的氨基酸ASN23、及其组合处。

在本发明的相关方面，本发明的组合物相比于对照展现增强的T4应答。

在本发明的其他相关方面，附接于TSH的糖位点的聚亚烷基二醇聚合物是聚乙二醇(PEG)。在具体的实施方案中，PEG具有约3,000至约100,000道尔顿的平均分子量。在其他实施方案中，一个或超过一个线性或分支的PEG分子附接于TSH。

在本发明的又一个相关的实施方案中，描述了包含突变的促甲状腺激素(TSH)和至少一种聚亚烷基二醇聚合物的组合物，其中所述突变的TSH包括其中一个或多个氨基酸残基已被半胱氨酸残基取代的TSH，其中所述聚亚烷基二醇聚合物在所述半胱氨酸残基处附接于所述突变的TSH，且所述突变的TSH是生物学活性的。

在某些实施方案中，所述已被半胱氨酸取代的氨基酸残基位于TSH的α亚基上。在一个具体的实施方案中，所述已被半胱氨酸取代的氨基酸残基位于选自下组的重组人TSH的氨基酸位置处：ASN52、ASN78、MET71、ASN66、THR69、和GLY22、及其组合。