[发明专利]用于颗粒冻干或冷冻的聚合物赋形剂

说明书

本文提供聚合物赋形剂，具体地聚乙烯醇，任选地连同糖，作为冷冻保护剂以防止含有PEG的颗粒聚集的应用。还提供包括这样的聚合物赋形剂的含有PEG的颗粒。

相关申请

该申请要求2011年12月14日提交的临时专利申请号61/570,735的优先权权益，其内容以其全部通过引用被并入本文。

技术领域

该申请与在冻干或冷冻之后稳定的包括药物的聚乙二醇化颗粒组合物有关。

背景

许多药物的治疗有效性因它们缺乏水中溶解性和进入组织的渗透性而减少。近年来，聚合物颗粒已作为有吸引力的药物施用系统出现。颗粒用于包封许多种药物，用于可控的递送和提高的增溶作用。由于它们的较小的尺寸，它们通常显示更大的细胞内摄取和适合通过多种途径，如口服、胃肠外和眼的药物施用。(Kreuter,Adv.Drug Del.Rev.,7:71-86(1991)；Gref et al.,Science,263:1600-1603(1994)；Zimmer和Kreuter,Adv.DrugDel.Rev.,16:61-73(1995))。药物的可控释放允许延长具有低生物半衰期的分子的作用，防止超剂量和降低毒性副作用。而且，通过并入具有不同物理化学特性的分子，这些载体可被改变以达到可变的释放率或靶向特定的组织或细胞。

虽然它们具有潜在的优势，但是常规的颗粒就它们在药物施用中的应用具有显著的缺点。它们在胃肠液中的不稳定性、低程度的肠吸收和非特异的附着减少它们口服施用中的效用。胃肠外施用可通过特异地将药物靶向到某些器官而克服这些问题中的一些问题。然而，在它们静脉内施用之后，颗粒被迅速识别、摄取和由单核吞噬细胞系统(MPS)从血液循环中排出。该现象限制它们在可控释放中的功能和减少它们在组织中的有效浓度。

聚合物基体的特性和颗粒表面的修饰可提供对上面描述的一些问题的解决方案。一种可能的修饰是聚乙二醇化或将聚乙二醇(PEG)连接到颗粒。聚乙二醇与颗粒的缔合保护它们免受消化液中的酶攻击。PEG包被的颗粒已显示延长的循环和更长的血浆半衰期。(Gref et al.,Science,263:1600-1603(1994)；Stolnik et al.,Pharm.Res.,11:1800-1808(1994)；Verrecchia et al.,J.Controlled Rel.,36:49-61(1995))。易曲和亲水的PEG链明显地提供立体稳定化，其减少蛋白质相互作用和巨噬细胞的摄取。(T.M. Allen etal.,Biochimica et Biophysica Acta,1068:133-141(1991)；Mosquiera et al.,Biomaterials,22:2967-2979(2001))。

然而，当这些颗粒储存延长的时期时，已发现物理不稳定性(聚集)和/或化学不稳定性(水解)。并且，含有蛋白质的水性制剂易于微生物污染，因为蛋白质是微生物生长的良好基质。为了防止这些问题发生，不得不将水从这些系统去除。因此，可注射的颗粒优选作为干燥的粉末储存以确保容易的管理和运输。将溶液或悬浮液转变成固体的常用方法是冻干或冻干。它包括通过升华和在真空下解吸而将水从冷冻样品中去除。这样的固体干燥形式颗粒的形成期间遭遇的显著挑战是在将颗粒重构到它们最初大小中的困难。将溶液或悬浮液转变成固体的另一个常用的方法是冷冻。冷冻的悬浮液也呈现融化之后在将颗粒恢复到它们最初大小中的相似挑战。PEG链的存在在冻干循环期间通过缠绕和随后的PEG链结晶引起单个颗粒聚集。然而，为了颗粒的静脉内施用，需要100-200nm的平均粒径和均匀的大小分布以避免栓塞的危险和能够无菌过滤。

本文应用的所有参考文献，包括专利申请和公开，以其全部通过引用被并入。

发明概述