[发明专利]作为PDE10A酶抑制剂的喹啉衍生物

说明书

发明领域

本发明提供了作为PDE10A酶抑制剂并且照此适于治疗神经退行性障碍及精神障碍的喹啉衍生物。特别地，本发明提供了较之其他PDE亚型对PDE10具有高度选择性的化合物。本发明还提供了包括本发明的化合物的药物组合物以及使用本发明的化合物治疗障碍的方法。

发明背景

环状核苷酸环状单磷酸腺苷(cAMP)和环状单磷酸鸟苷(cGMP)作为调控神经元中的大量过程的细胞内第二信使而起作用。细胞内cAMP和cGMP由腺苷酸环化酶和鸟苷酸环化酶产生，并且由环状核苷酸磷酸二酯酶(PDE)经由环状核苷酸的水解降解为其对应的单磷酸核苷酸。

磷酸二酯酶10A(PDE10A)是一种可以将cAMP转化为AMP并且将cGMP转化为GMP的双特异性磷酸二酯酶(Soderling(索德林)，S.等人Proc.Natl.Acad.Sci.(美国国家科学院院刊)1999，96，7071-7076)。PDE10A主要在纹状体、伏隔核(n.accumbens)以及嗅结节中的神经元中表达(Kotera(科特罗)，J.等人Biochem.Biophys.Res.Comm.(生物化学与生物物理研究通讯)1999，261，551-557和Seeger(西格)，T.F.等人Brain Research(脑研究)，2003，985，113-126)。

研究表明在脑内，PDE10由尾状核、伏隔核的中型多棘神经元(MSN)以及嗅结节的相应神经元高水平地表达。MSN表现为两种功能类别的神经元：表达D₁多巴胺受体的D₁类以及表达D₂多巴胺受体的D₂类。D₁类神经元是‘直接’纹状体输出途径的一部分，其广泛用于促进行为反应。D₂类神经元是‘间接’纹状体输出途径的一部分，其用以抑制与由‘直接’途径促进的行为反应竞争的行为反应。

在精神分裂症的治疗中公认多巴胺D₂受体拮抗作用。自二十世纪五十年代以来，多巴胺D₂受体拮抗作用已经成为精神病治疗中的支柱并且所有有效的抗精神病药物均拮抗D₂受体。D₂的作用可能主要经由纹状体、伏隔核以及嗅结节中的神经元介导，这是因为这些区域接收最密集多巴胺能投射(dopaminergic projection)并且具有最强D₂受体表达(Konradi(肯拉迪)，C.和Heckers(海克拉斯)，S.Society of Biological Psychiatry(生物精神病学协会)，2001，50，729-742)。

因为在此上下文中，PDE10A具有所希望的表达谱，其中在纹状体、伏隔核以及嗅结节中的神经元中具有较高且相对特异的表达，所以PDE10A抑制可能具有类似于D₂受体拮抗作用的作用，并且因此具有抗精神病作用。

尽管预期PDE10A抑制部分地模拟D₂受体拮抗作用，但可以预期它具有不同的谱。除cAMP外，D₂受体还具有信号传导组分(Neve(尼夫)，K.A.等人Journal of Receptors and Signal Transduction(受体与信号转导杂志)2004，24，165-205)，因此经由PDE10A抑制干扰cAMP可以降低伴随强D₂拮抗作用而见到的锥体束外副作用的风险。相反地，PDE10A抑制可以具有一些伴随D₂受体拮抗作用而未见到的作用。PDE10A也在表达D₁受体的纹状体神经元中表达(西格，T.F.等人脑研究，2003，985，113-126)。

此外，因为D₁受体激动作用导致腺苷酸环化酶受到刺激并且使得cAMP水平增加，所以PDE10A抑制可能还具有模拟D₁受体激动作用的作用。

最终，因为PDE10A是一种双特异性磷酸二酯酶，所以PDE10A抑制将不仅增加细胞中的cAMP，而且可以预期增加cGMP水平。cGMP活化细胞中的许多靶蛋白如cAMP并且还与cAMP信号传导途径相互作用。

总之，PDE10A抑制可能部分地模拟D₂受体拮抗作用，并且因此具有抗精神病作用，但是谱可能不同于伴随经典D₂受体拮抗剂所观察到的谱。