[发明专利]可溶性IGF受体Fc融合蛋白和其用途

说明书

相关申请

本申请要求2011年12月15日提交的美国临时申请号61/576,034的优先权，该申请的完整内容在此以引用的方式并入。

技术领域

本发明涉及新型的可溶性IGF受体Fc融合蛋白以及其组合物和使用其治疗癌症和转移的方法。

发明背景

I型类胰岛素生长因子的受体(IGF-IR)在恶性疾病的发展中起到关键的作用。有文件证明，在许多人恶性疾病中IGF-IR和/或其配体的表达增加，并且高血浆IGF-I水平被鉴别为恶性疾病如乳癌瘤、前列腺癌瘤及结肠癌瘤的潜在风险因素(Samani等,2007,Endocr Rev,28:20-47)。近期的数据已显示，IGF轴通过若干种机制促进肿瘤侵袭和转移，并且它已经被鉴别为向若干器官部位，特别是淋巴结和肝转移的决定性因素(Long等,1998,Exp Cell Res,238:116-121；Wei等,2006,Ann Surg Oncol,13:668-676；Samani等,2007,Endocr Rev,28:20-47；Reinmuth等,2002,Clin Cancer Res,8:3259-3269)。IGF受体可以通过调控继发部位中肿瘤细胞的存活和增殖，以及还通过经由直接作用于内皮细胞或对血管内皮生长因子(VEGF)A和C进行转录调控来促进血管生成和淋巴管生成来影响转移(评述于Li,S.等,Liver metastasis:Biology and Clinical Management2011；Brodt P.编辑:233-72中)。

IGF-IR配体包括三种在结构上同源的肽IGF-I、IGF-II及胰岛素，但该受体结合IGF-I的亲和力最高。内分泌产生IGF-I和IGF-II的主要部位是肝脏(Werner和Le Roith,2000,Cell Mol Life Sci57:932-942)，但有文件证明在如心脏、肌肉、脂肪、脾脏及肾脏等肝外部位中会自分泌/旁分泌产生IGF-I。IGF-I和IGF-II的生理活性和生物可用性通过其与6种分泌的高亲和力结合蛋白(IGFBP1-6)的缔合来调节。

IGF-IR已经被验证为针对各种肿瘤类型的抗癌疗法的靶标。有多种IGF-IR抑制剂正处于临床或临床前开发中(参见例如，Zha,J.和Lackner,M.R.,Clinical Cancer Research2010；16:2512-7；Gualberto,A.和Pollak,M.,Oncogene2009；28:3009-21；及Li,S.等:Liver metastasis:Biology and Clinical Management2011；Brodt P.编辑:233-72)。然而，靶向体内的IGF-I系统面临若干挑战：首先，由于IGF-I与胰岛素受体之间的同源性程度较高，使得靶向IGF轴的药物也可能影响胰岛素受体/胰岛素轴，并且对葡萄糖和脂质代谢带来不希望的影响。事实上，已经观察到，高血糖是抗IGF-IR疗法的不希望的影响之一(Karp,D.D.等,J.Thorac.Oncol.2009；4:1397-403；Bruchim,I.等,Expert Opinion on Therapeutic Targets2009；13:1179-92；Sachdev,D.和Yee,D.,Mol.Cancer Ther.2007；6:1-12；Rodon,J.等,Mol.Cancer Ther.2008；7:2575-88)。此外，抑制IGF-I信号传导可能导致血清生长激素水平改变，从而引起胰岛素不敏感，并且可能引起胰腺胰岛素产生减少和糖尿病(Zha,J.和Lackner,M.R.,Clinical Cancer Research2010；16:2512-7)。其次，使用基于抗体的疗法可能引起ADCC反应，从而导致如在一些试验中所观察到的血液学毒性(Reidy,D.L.等,Journal of Clinical Oncology；28:4240-6；Zha,J.和Lackner,M.R.,Clinical Cancer Research2010；16:2512-7)。另外，一些肿瘤也表达能够以高亲和力结合IGF-II的胰岛素受体的同种型A(IR-A)，并且由此可以为IGF-IR已经被抗体治疗或激酶抑制剂中和的癌细胞提供一种替代性存活机制(Zha,J.和Lackner,M.R.,Clinical Cancer Research2010；16:2512-7)。