[发明专利]贝伐单抗组合疗法用于治疗乳腺癌的血浆生物标志物

说明书

发明领域

本发明针对用于鉴定哪些诊断有HER2阳性乳腺癌的患者会最多地受益于用包含抗VEGF抗体的抗癌疗法治疗的方法。

发明背景

血管发生有助于良性和恶性疾病诸如癌症形成，而且尤其在癌症中，是原发性肿瘤生长，侵袭和转移所必需的。为了生长，肿瘤必须进行血管发生转换。需要血管内皮生长因子(VEGF)来诱导此血管发生转换。VEGF和VEGF途径中的基因被视为癌症进展的重要介导物。VEGF基因家族包括VEGF基因(亦称为VEGFA)，VEGF的同源物，包括胎盘生长因子(PlGF)，VEGFB，VEGFC，VEGFD，VEGF受体，包括VEGFR-1和VEGFR-2(亦分别称为FLT1和FLK1/KDR)，VEGF诱导物，包括缺氧可诱导因子HIF1α，HIF2α，和氧传感器PHD1，PHD2和PHD3。

此途径在癌细胞生长和转移中的重要性导致开发出用于癌症疗法的抗血管发生剂。这些疗法包括贝伐单抗(bevacizumab)，哌加他尼(pegaptanib)，舒尼替尼(sunitinib)，索拉非尼(sorafenib)和瓦他拉尼(vatalanib)。尽管用血管发生抑制剂诸如贝伐单抗获得显著延长的存活，但患者仍然死于癌症。另外，并非所有患者都响应血管发生抑制剂疗法。不响应性的根本机制仍然是未知的。而且，血管发生抑制剂疗法与副作用诸如胃肠穿孔，血栓形成，出血，高血压和蛋白尿有关。

因此，需要确定哪些患者对血管发生抑制剂疗法响应得特别好的方法。

最近对自三项Avastin试验(HER2阴性转移性乳腺癌中的AVADO研究(BO17708)，转移性胰腺癌中的AVITA研究(BO17706)和转移性胃癌中的AVAGAST研究(BO20904))获得的血浆样品分析了VEGFA表达水平。预先规定样品中值VEGFA浓度作为割点来进行患者分组(高对低水平的浓度)。通过测量治疗分支相对于对照分支的风险比(HR)，对这些研究间具有高VEGF-A水平的患者观察到无进展存活(PFS)方面更大程度的治疗效果。对BO17706和BO20904研究中具有高VEGFA水平的患者还观察到总体存活(OS)方面更大程度的治疗效果。这些分析提示血浆VEGF-A潜在预测这些适应证中对Avastin治疗的响应。

对HER2阴性转移性乳腺癌中的BO17708研究和转移性胰腺癌中的BO17706研究的分析还显示与对照分支相比，贝伐单抗治疗分支中具有高VEGFR2水平的患者的PFS持续时间延长。

发明概述

一项关于涉及血管发生和肿瘤发生的生物标志物的状态的调查揭示了在HER2阳性乳腺癌患者中，相对于在整个生物标志物患者群体中测定得到的参照水平，VEGFA和VEGFR2的表达水平与改善的治疗结局有关。特别地，展现相对于在整个生物标志物患者群体中测定得到的参照水平升高的VEGFA表达水平的患者响应将贝伐单抗(bevacizumab)添加至曲妥单抗(trastuzumab)和多西他赛(docetaxel)的组合化疗表现出延长的无进展存活。展现相对于在整个生物标志物患者群体中测定得到的参照水平更高的VEGFR2表达水平的患者响应将贝伐单抗添加至曲妥单抗和多西他赛的组合化疗表现出延长的无进展存活。

因此，本发明涉及确定诊断有HER2阳性乳腺癌的患者是否对将抗VEGF抗体添加至化疗方案敏感的方法，其通过测定患者样品中VEGFA和/或VEGFR2的表达水平并将其与参照水平比较来进行。本发明还涉及包含抗VEGF抗体(诸如贝伐单抗)的药物组合物，其用于治疗诊断有HER2阳性乳腺癌且具有相对于参照水平升高的VEGFA和/或VEGFR2表达水平的患者。本发明进一步涉及根据患者样品中VEGFA和/或VEGFR2的表达水平通过添加抗VEGF抗体(诸如贝伐单抗)改善诊断有HER2阳性乳腺癌的患者的化疗治疗效果的方法。

发明详述

1.定义

如本文中使用的，术语“施用”或“给药”表示通过本领域已知的任何合适手段对需要此类治疗或医学干预的患者施用药物组合物，诸如血管发生抑制剂。非限制性施用路径包括口服，静脉内，腹膜内，皮下，肌肉内，表面，皮内，鼻内或支气管内施用(例如通过吸入来实现)。在本发明的语境中特别优选的是胃肠外施用，例如静脉内施用。