[发明专利]医疗用途的双特异性抗体

说明书

一种双特异性抗体形式，其缺少活性Fc部分，包含用于死亡受体的单价结合位点和用于B细胞上表达的细胞表面抗原的至少一个结合位点，其用于治疗或预防B细胞介导的自身免疫性疾病。

技术领域

本发明涉及双特异性抗体用于B细胞依赖性自身免疫疾病的新医疗用途，所述双特异性抗体不具有Fc部分或具有受损的Fc部分，并具有用于死亡受体的单价结合位点以及用于在B细胞上表达的细胞表面抗原的至少一个结合位点。

背景技术

CD95/Fas/Apo-1是能够诱导人类细胞凋亡的细胞表面受体。类似于这种受体的生理性配体，CD95L、激动性抗CD95抗体可诱导凋亡，如果与CD95以多聚体形式结合，例如作为五聚体IgM或自聚集IgG3。或者，抗CD95抗体可由附近的细胞上的Fc受体交联，或由二级抗体交联，以获得激动活性。

许多肿瘤细胞都表达CD95，因此，初步鉴定出原型CD95抗体之后，使用激动性抗CD95抗体用于肿瘤治疗已得到大力推行。但是，很快就变得明显的是，至少以其非常简单的形式对患者施用激动性抗CD95抗体或重组CD95L，这种方法是失败的，因为许多类型的正常细胞都表达功能性CD95并可被激动性抗体杀死。

CD20是许多淋巴瘤和自身免疫疾病(例如，多发性硬化症(MS)、类风湿关节炎(RA)和系统性红斑狼疮(SLE))中涉及的B细胞的标记。

针对B细胞相关CD20表面抗原的抗体可以以正常和恶性B细胞为目标。它们分别成功用于治疗B细胞源性白血病和淋巴瘤以及抗体介导自身免疫疾病。利妥昔(Rituximab)(商品名为Rituxan和MabThera)是抗CD20蛋白的嵌合单克隆抗体。利妥昔破坏B细胞，因此用以治疗特征为B细胞数目过多、B细胞过度活跃或B细胞功能失调的疾病。这包括许多淋巴瘤、白血病、移植排斥和一些自身免疫紊乱。

然而，利妥昔非特异性地杀死CD20阳性细胞，并证明在MS中临床有效，但受到副作用损害(例如进行性多灶性脑白质病，PML)。

以前证明了双功能F(ab’)₂片段(bs-F(ab’)₂)对CD95和淋巴瘤细胞上的不同目标抗原例如CD20和CD40具有特异性，其诱导对CD95和相应目标抗原呈阳性的细胞的凋亡。表达CD95但不表达目标抗原的淋巴瘤细胞未被杀死(Jung等人，Cancer Research(《癌症研究》)61,1846-1848(2001))。

Herrmann等人(Cancer Research(《癌症研究》)68(4):1221-7(2008))评估了抗体形式和目标抗原的性质对肿瘤细胞中选择性CD95介导的细胞凋亡的影响。

US2003/0232049A1描述了多特异性试剂用于选择性刺激细胞表面受体。双特异性抗体被描述用以杀死癌症细胞，所述双特异性抗体由抗原结合抗体片段构成，带有用于细胞表面受体如死亡受体例如CD95的第一结合位点和用于相同细胞目标抗原例如CD20或CD40的第二结合位点。

发明内容

本发明的目的是提供B细胞相关疾病或紊乱特别是自身免疫疾病的选择性免疫疗法。

可通过本发明要求保护的主题来实现这个目标。

本发明提供了一种双特异性抗体形式，其缺乏活性Fc部分，包含用于死亡受体的单价结合位点和用于在B细胞上表达的细胞表面抗原的至少一个结合位点，其用于治疗或防止自身反应性B细胞紊乱。

特别地，该抗体形式包含如图1A或图1B描绘的结构。

特别地，死亡受体选自：CD95、TRAIL受体和TNF受体，优选CD95。

特别地，细胞表面抗原选自：CD19、CD20和CD40，优选CD20。