[发明专利]用于治疗肌肉萎缩症的二乙基-[6-(4-羟基氨基甲酰基-苯基-氨基甲酰氧基-甲基)-萘-2-基-甲基]-氯化铵

说明书

技术领域

本发明涉及一种治疗肌肉萎缩症的方法，其包括向需要该治疗的患者施用二乙基-[6-(4-羟基氨基甲酰基-苯基-氨基甲酰氧基-甲基)-萘-2-基-甲基]-氯化铵或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。

本发明进一步涉及一种治疗肌肉萎缩症的方法，其包括向需要该治疗的患者施用二乙基-[6-(4-羟基氨基甲酰基-苯基-氨基甲酰氧基-甲基)-萘-2-基-甲基]-氯化铵或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物联合一种或多种其它抗炎活性剂。

背景技术

肌肉萎缩症(MD)包括一组异质性的遗传疾病，其总是导致肌肉退化和受损的功能。大约30种基因突变引起各种形式的肌肉萎缩症，其在发病年龄、严重性和受损伤肌肉群方面存在不同(Dalkilic I,Kunkel LM.(2003)Muscular dystrophies:genes to pathogenesis.Curr.Opin.Genet.Dev.13:231–238)。

最常见的MD为杜氏肌肉萎缩症(DMD)，一种严重的隐性X染色体连锁疾病，其影响3500分之一的男性，其特征为肌肉退化的迅速发展，最终导致在生命的第二个十年内行走的丧失和死亡。

借助于基因或细胞治疗，替换或纠正突变的基因的尝试可能产生肌肉萎缩症的最终解决方案，然而这是不容易实现的。预防或延缓肌肉退化、减轻炎症或者促进肌肉代谢或再生的可替换策略可能使所有患者受益，并且在将来协同加强基因或细胞治疗。减轻炎症的类固醇类是目前用于大多数DMD患者的唯一治疗工具(Cossu G,Sampaolesi M.(2007)New therapies for Duchenne muscular dystrophy:challenges,prospects and clinical trials.TRENDS Mol.Med.13:520-526)。

描述于WO97/43251(无水形式)和WO2004/065355(一水合物晶体形式)中(二者均以引用的形式并入本文)的二乙基-[6-(4-羟基氨基甲酰基-苯基-氨基甲酰氧基-甲基)-萘-2-基-甲基]-氯化铵是一种抗炎剂，其可以抑制大部分促炎性细胞因子的合成同时空闲出抗炎性因子。

二乙基-[6-(4-羟基氨基甲酰基-苯基-氨基甲酰氧基-甲基)-萘-2-基-甲基]-氯化铵也被称为ITF2357。

二乙基-[6-(4-羟基氨基甲酰基-苯基-氨基甲酰氧基-甲基)-萘-2-基-甲基]-氯化铵的一水合物晶体形式被称为吉维司他(Givinostat)。

正在数个临床研究中评估吉维司他，包括用于治疗骨髓增生性疾病、红细胞增多症、周期性发热综合征、克罗恩氏病和全身型幼年特发性关节炎的研究。对于治疗全身型幼年特发性关节炎和用于治疗红细胞增多症，在欧盟指定了罕见病药物资格认定(Orphan drug designation)。

近期已发现吉维司他还可以作为组蛋白脱乙酰酶抑制剂(WO2011/048514)。

组蛋白脱乙酰酶类(HDAC)是能够去除键合于在组蛋白的N末端部分和在其它蛋白质中的赖氨酸残基的乙酰基的酶家族。

依据结构同源性，HDAC可以划分为四类。类I的HDAC(HDAC1、2、3和8)与RPD3酵母蛋白质相似且位于细胞核内。类II的HDAC(HDAC4、5、6、7、9和10)与HDA1酵母蛋白质相似且位于细胞核和细胞质中。类III的HDAC是与SIR2酵母蛋白相关的NAD-依赖性酶的结构不同形式。类IV(HDAC11)由目前的具有特定结构特征的单一酶构成。类I、II和IV的HDAC为锌酶且可以被各类分子抑制：异羟肟酸衍生物、环状四肽、短链脂肪酸、氨基苯甲酰胺类、亲电性酮的衍生物，等等。类III的HDAC不被异羟肟酸抑制，且它们的抑制剂具有不同于其它类别的抑制剂的结构特征。

本发明中表述“组蛋白脱乙酰酶抑制剂”是指任何能够抑制至少一种被分类为类I、类II或类IV的组蛋白脱乙酰酶的酶的活性的天然的、重组的或合成来源的分子。

虽然HDAC抑制剂，作为一个类，被认为潜在地用作抗肿瘤剂，但是值得注意的是，直到现在，只有两种(伏立诺他(Vorinostat)和罗咪酯肽(Romidepsin))被批准作为药物用于治疗单一肿瘤形成(皮肤T细胞淋巴瘤)。

很明显每个HDAC抑制剂的药物性质可以不同且取决于对多种同工酶的抑制效能的特定状况，以及取决于特定的药代动力学表现和组织分布。