[发明专利]α-亚甲基内酯的生产方法

说明书

技术领域

本发明涉及α-亚甲基内酯的生产方法。更具体地，本发明涉及α-亚甲基内酯的高产率的生产方法，包括由内酯生产烯醇化物中间体的步骤，以及使烯醇化物中间体与多聚甲醛反应的步骤。

背景技术

目前为止，α-亚甲基内酯对于关键的合成研究已经是主要课题。特别是α-亚甲基内酯中的α-亚甲基-γ-丁内酯是具有外亚甲基的γ-丁内酯化合物；具有抗肿瘤活性、抗细菌活性、抗真菌活性和其他生物学活性；并且是对于医药工业的重要的化合物。α-亚甲基-γ-丁内酯的共聚物：具有优异的耐热性和透明性，高折射率，以及优异的热稳定性和光稳定性；并且被认为是与丙烯酸类或苯乙烯类单体的共聚物用于进行共聚物的有效合成的研究。

日本公开专利2001-247560，通过在锰/氧化镁(Mn/MgO)催化剂存在下，使γ-丁内酯与甲醇反应，提供了α-亚甲基-γ-丁内酯的生产方法。然而，因为在反应器中的转化之后，当使用者使用甲醇作为甲醛的来源时较低的转化率，该方法难于进行商业应用。

α-亚甲基-γ-丁内酯的其他的生产方法通过在镍或钯催化剂的存在下，使高炔丙基醇(homopropargyl alcohol)与一氧化碳进行反应是可行的。然而，当该生产方法使用镍催化剂，由于低产率和副反应如乙炔聚合及双键转移的发生，所述生产方法也难以应用于工业生产。更进一步，当使用钯催化剂时，产率可提高至大于90％，但是因为使用均相催化剂，催化剂较难回收((J.Am.Chem.Soc.1981,volume103p7520))。在所述方法中，已经报道在离子液体的存在下通过钯均相催化剂反应能够重复使用催化剂的工艺。然而，高炔丙基醇非常昂贵，并且因此该方法具有较低的经济可行性(Tetrahedron Lett.2002,volume43,p753)。

此外，通过使用丙烯酸、乙烯、以及钯均相或非均相催化剂的环状不饱和化合物的生产方法已经公开(日本注册专利4642116和美国公开专利2009-0299009A1)。然而当使用均相催化剂时，所述方法具有的产率高于60％，但不能够回收催化剂。并且当使用非均相催化剂时，所述方法具有低于15％的产率。

上述现存的方法具有一步法的优势，但是由于高温和高压反应条件，催化剂的寿命较短，并且使用昂贵的贵金属催化剂或高炔丙基醇用于所述反应；因此该方法不能够用于工业生产。

此外，α-亚甲基-γ-丁内酯能够通过两步法而不是一步法生产。现有的两步法包括下述步骤：在NaH存在下通过使γ-丁内酯与甲酸乙酯反应，生产烯醇化物中间体的第一步，以及使烯醇化物与多聚甲醛反应以获得α-亚甲基-γ-丁内酯的第二步。然而，在生产烯醇盐的第一步中，在溶剂中的固相盐被洗脱，因此过滤过程比其他过程更重要。但还没有关于所述烯醇化物的颗粒尺寸和过滤速度的报告提交。同样在第二步中，使用过量的多聚甲醛，并且多聚甲醛具有污染反应器的可能性，因此不适于大规模生产过程。

为解决现有技术的问题，本发明人使用不同的催化剂并改变反应条件用于开发本发明的以高产率生产α-亚甲基内酯的方法。

发明内容

[技术主题]

本发明的目的涉及具有优异工艺效率的α-亚甲基内酯的生产方法

本发明的另一目的涉及α-亚甲基内酯的高产率的生产方法。

本发明的另一目的涉及能够将反应器污染最小化的α-亚甲基内酯的生产方法。

本发明上述及其他目的将通过如下所述的本发明实现。

[技术方案]

本发明提供了一种α-亚甲基内酯的生产方法，包括以下步骤：(A)在醇盐碱(alkoxide base)存在下通过使内酯与甲酸烷基酯反应生产烯醇化物中间体的步骤；以及(B)使烯醇化物中间体与多聚甲醛反应。

烯醇化物中间体能够通过由反应式1表示的反应生产，并且α-亚甲基-γ-丁内酯能够通过由反应式2表示的反应生产。

[反应式1]

[反应式2]

用于生产烯醇化物中间体的步骤(A)优选使用1至1.5当量的甲酸烷基酯，以及基于1当量内酯的0.7至1.5当量的醇盐碱。在步骤(A)中能够以1:5至1:10的重量比使用内酯和溶剂，用于生产所述烯醇化物中间体。

用于生产烯醇化物中间体的步骤(A)：当反应在尺寸为1至100L的反应器中，在10至40℃的温度下，并且以50至150rpm的搅拌速度进行时是优选的；并且当所述反应在10至40℃并且以60至80rpm的搅拌速度在尺寸超过100L的反应器中进行是优选的。