[发明专利]4，9-二羟基-萘并[2，3-b]呋喃脂肪酸酯衍生物的纳米颗粒水悬液的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备4，9-二羟基-萘并[2，3-b]呋喃脂肪酸酯衍生物的纳米颗粒水悬液的方法。本发明还涉及根据所述方法制备的纳米颗粒水悬液的组合物。本发明进一步涉及根据所述方法制备的纳米颗粒水悬液的用途。

背景技术

在制药工业界，将难溶于水的活性药物化合物配制成适用于口服、注射、和其它用药方式的制剂是一项艰难而迫切的任务。难溶于水的活性药物化合物的纳米颗粒制剂具备多种优点，如高口服生物利用度、低注射制剂毒性(如因有机溶剂使用量的减少)、与微小药物颗粒通过所涉及的疏松有孔脉管系统直接迁移相关的某些癌性肿瘤的被动靶向、以及用作肌内注射的缓释用药。

正如在我们以前的PCT申请(CN2011/000357)中所披露的，4，9-二羟基-萘并[2，3-b]呋喃的治疗活性主要归因于其诱导活性氧(ROS)的能力。其前药，4，9-二羟基-萘并[2，3-b]呋喃的酯衍生物，不仅在药物组合物中稳定性优于其母体药物，而且可通过避免接触非目标用药组织使其毒性比母体药物低。

然而，具有广泛治疗用途的一些4，9-二羟基-萘并[2，3-b]呋喃的酯衍生物难溶于水，使其难以配制成合适制剂。因此，有必要研发4，9-二羟基-萘并[2，3-b]呋喃的酯衍生物的制剂配制方法，使这一类化合物适用于各种疾病，紊乱和疾病的治疗。

发明内容

除了别的以外，式I中显示了4，9-二羟基-萘并[2，3-b]呋喃的脂肪酸酯衍生物：

或其药学上可接受的盐；

其中，n、R¹、R²、R³、R⁴、和R⁵分别如本专利所定义。

一方面，本发明提供了制备式I化合物的纳米颗粒水悬液的方法。该方法包括：(1)将式I化合物和可任选的药学上可接受的表面活性剂溶解于能和水混溶的有机溶剂，形成一种有机溶液；(2)将可任选的药学上可接受的试剂和/或可任选的药学上可接受的表面活性剂溶解于水，形成一种水溶液；和(3)将有机溶液和水溶液混合，形成纳米颗粒水悬液。

此外，本发明提供了根据这里所述方法制备的式I化合物的纳米颗粒水悬液。

另一个方面，本发明提供了可用于制备式I化合物的纳米颗粒水悬液的试剂盒。该试剂盒包括：(1)溶于能和水混溶的有机溶剂的式I化合物和可任选的药学上可接受的表面活性剂有机溶液，或制备该溶液的各成分；(2)溶于水的可任选的药学上可接受的试剂和/或可任选的药学上可接受的表面活性剂水溶液，或制备该溶液的各成分；和(3)指示如何混合有机溶液和水溶液形成纳米颗粒水悬液的说明，当试剂盒中未提供成品溶液而仅提供各组分时，还有指示如何制备有机溶液和/或水溶液的说明。

另外，本发明提供了由根据本专利所述方法制备的纳米颗粒水悬液和可任选的药学上可接受的载体所组成的药物组合物。

再者，本发明提供了包含如下内容的纳米颗粒水悬液：

约0.1-20mg/ml式I化合物；

约0-200mg/ml药学上可接受的试剂；

约0-200mg/ml药学上可接受的表面活性剂；和

体积约为0.1-50％能和水混溶的有机溶剂或有机溶剂混合物。

还有，本发明提供了包含如下内容物的纳米颗粒水悬液：

约0.1-20mg/ml2-乙酰-4，9-二羟基-萘并[2,3-b]呋喃脂肪酸酯；

约0-200mg/ml药学上可接受的试剂；

约0-200mg/ml药学上可接受的表面活性剂；和

体积约为0.1-50％能和水混溶的有机溶剂或有机溶剂混合物。

附图说明

图1显示了根据实施例12制备的纳米颗粒水悬液NS-VIII-4.00的颗粒分布情况。

图2显示了在ICR小鼠上纳米颗粒水悬液NS-I-4的静脉注射药代动力学研究中，化合物I、其氧化药物、和其氧化活性代谢物在小鼠血浆中浓度与时间的关系，详见实施例13。图2A为化合物I的浓度与时间的关系；图2B为2-乙酰-萘并[2，3-b]呋喃-4，9-二酮(如方案1中所示的氧化药物)的浓度与时间的关系；图2C为2-(1-羟基)乙基-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮(如方案1中所示的氧化活性代谢物)的浓度与时间的关系。