[发明专利]用于治疗癌症的MET和VEGF双重抑制剂

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2011年11月8日提交的美国临时申请号61/557,358的优先权的权益，所述申请的整个内容以引用的方式并入本文。

发明领域

本发明涉及用MET和VEGF的双重抑制剂来治疗癌症，具体是去势抵抗性前列腺癌和骨转移。

发明背景

去势抵抗性前列腺癌(CRPC)是男性中的癌症相关死亡的主要原因。尽管在用于CRPC的全身性疗法方面取得进展，但存活期改进有限，且实际上所有患者都在约2年内死于这个疾病。CRPC的发病率和死亡率的主要原因是骨转移，这发生在约90％的病例中。

骨转移是涉及癌细胞与骨微环境的组分(包括成骨细胞、破骨细胞和内皮细胞)之间的相互作用的复杂过程。骨转移导致正常骨重塑的局部破环，并且病变通常示出倾向于成骨(骨形成)或溶骨(骨再吸收)活性。尽管大多数具有骨转移的CRPC患者显示这两种类型病变的特征，但前列腺癌骨转移常常为成骨性的，其中非结构化的骨异常沉积伴有增加的骨折、脊髓压迫和严重骨痛。

受体酪氨酸激酶MET在细胞运动、增殖和存活中起重要作用，并且已示出它是肿瘤血管生成、侵袭和转移中的关键因素。已观察到MET在原发性和转移性前列腺癌中显著表达，有证据表明与淋巴结转移或原发性肿瘤相比，在骨转移中的表达水平更高。

血管内皮生长因子(VEGF)和它在内皮细胞上的受体被广泛接受作为肿瘤血管生成过程中的关键介体。在前列腺癌中，血浆或尿液中的VEGF升高与较短的总存活期相关。VEGF也可通过与神经纤毛蛋白-1(neuropilin-1)结合而在肿瘤细胞中起激活MET路径的作用，所述神经纤毛蛋白-1在前列腺癌中常不受调控并且似乎以共受体复合物形式激活MET。靶向VEGF信号传导路径的药剂(agent)已在CRPC患者中展示一些活性。

因此，仍需要治疗前列腺癌(包括CRPC)和相关骨转移的方法。

发明概述

这些和其它需要由涉及一种用于治疗骨癌、前列腺癌或与前列腺癌相关的骨癌的方法的本发明满足。方法包括向有所述治疗需要的患者施用治疗有效量的调节MET和VEGF的化合物。在一个实施方案中，骨癌是成骨性骨转移。在另一实施方案中，前列腺癌是CRPC。在另一实施方案中，骨癌是与CRPC相关的骨转移。

一方面，本发明涉及一种用于治疗骨转移、CRPC或与CRPC相关的成骨性骨转移的方法，所述方法包括向有所述治疗需要的患者施用治疗有效量的双重调节MET和VEGF的化合物。

在这个方面和其它方面的一个实施方案中，双重作用的MET/VEGF抑制剂是式I化合物：

式I

或其药学上可接受的盐，其中：

R¹是卤基；

R²是卤基；

R³是(C₁-C₆)烷基；

R⁴是(C₁-C₆)烷基；并且

Q是CH或N。

在另一个实施方案中，式I化合物是式Ia化合物：

式Ia

或其药学上可接受的盐，其中：

R¹是卤基；

R²是卤基；并且

Q是CH或N。

在另一个实施方案中，式I化合物是化合物1：

化合物1

或其药学上可接受的盐。化合物1被称为N-(4-{[6，7-双(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺并且以名称卡博替尼(Cabozantinib)(卡博(cabo))而为大家所知。

在另一个实施方案中，式I、式Ia化合物或化合物1作为包含药学上可接受的添加剂、稀释剂或赋形剂的药物组合物施用。

另一方面，本发明提供一种用于治疗与CRPC相关的成骨性骨转移的方法，所述方法包括向有所述治疗需要的患者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含式I化合物或式I化合物的苹果酸盐或式I化合物的另一种药学上可接受的盐。在一个具体实施方案中，式I化合物是化合物1。