[发明专利]4‑孕甾烯‑11β‑17‑21‑三醇‑3，20‑二酮衍生物的药物组合物和使用方法

说明书

相关申请案

本申请要求2011年11月11日提交的美国临时申请序列号61/558,775的权益，其公开内容由此以引用方式以其整体并入本文。

发明领域

本发明涉及包含4-孕甾烯(pregenen)-11β-17-21-三醇-3，20-二酮衍生物的药物组合物，以及它们作为药物、作为糖皮质激素受体(GR)和/或盐皮质激素受体(MR)的调节剂的用途。本发明特别涉及这些化合物和它们的药物组合物用以治疗与糖皮质激素受体(GR)和/或盐皮质激素受体(MR)相关的眼部病症的用途。

发明背景

糖皮质激素(GC)激动剂代表了一类抗炎化合物，其可用于治疗多种眼部病症，包括眼内压升高，青光眼，葡萄膜炎，视网膜静脉阻塞，黄斑变性，糖尿病性视网膜病变，各种形式的黄斑水肿，术后炎症，睑结膜和球结膜、角膜、和眼球前段的炎性病症，诸如过敏性结膜炎，眼红斑痤疮，干眼症，睑缘炎，视网膜脱离，睑板腺功能障碍(MGD)，浅层点状角膜炎，带状疱疹性角膜炎，虹膜炎，睫状体炎，选择感染性结膜炎(selected infective conjunctivitis)，由于化学品、辐射或热灼伤、异物渗入、过敏症、或其组合的角膜损伤。

传统GC激动剂疗法(例如，醋酸肤轻松(fluocinolone acetonide))的潜在使用限制和威胁视力的副作用是高眼压症，其可能是由房水流过小梁网的阻力增大产生的。GC激动剂诱导的流出阻力和随后的高眼压症的机制还不是很清楚。

正因为如此，本领域中需要不导致眼内压升高或其他副作用的、通过GC受体的激动剂或拮抗剂活性的GC调节，并在本文中描述。

发明概要

已经发现一组4-孕甾烯-11β-17-21-三醇-3，20-二酮衍生物作为有效和选择性糖皮质激素受体(GR)和/或盐皮质激素受体(MR)的用途。因此，本文所述的化合物可用于治疗多种与糖皮质激素受体(GR)受体或盐皮质激素受体(MR)的调节有关的病症。本文所用的术语“调节剂”包括但不限于：受体激动剂、拮抗剂、反向激动剂、反向拮抗剂、部分激动剂、部分拮抗剂。

本发明涉及可用于治疗一种或多种眼部病症的包含4-孕甾烯-11β-17-21-三醇-3，20-二酮衍生物的药物组合物。还公开了治疗一种或多种眼部病症的方法。使用本文所述的化合物和/或制剂治疗的眼部病症包括眼内压升高，青光眼，葡萄膜炎，视网膜静脉阻塞，黄斑变性，糖尿病性视网膜病变，各种形式的黄斑水肿，术后炎症，睑结膜和球结膜、角膜、和眼球前段的炎性病症，诸如过敏性结膜炎，眼红斑痤疮，干眼症，睑缘炎，视网膜脱离，睑板腺功能障碍(MGD)，浅层点状角膜炎，带状疱疹性角膜炎，虹膜炎，睫状体炎，选择感染性结膜炎，由于化学品、辐射或热灼伤、异物渗入、过敏症、或其组合的角膜损伤。

本发明涉及治疗与糖皮质激素受体(GR)受体和/或盐皮质激素受体(MR)的调节有关的病症的方法，其包括施用治疗有效量的包含4-孕甾烯-11β-17-21-三醇-3，20-二酮衍生物的组合物。根据本发明的化合物因此具有在医学中的用途，例如，在治疗患有由糖皮质激素或盐皮质激素受体调节减轻的疾病和病症的人中的用途。

在一个方面，本发明提供选自表1的化合物组的4-孕甾烯-11β-17-21-三醇-3，20-二酮衍生物的药物组合物：

表1

术语“药学上可接受的盐”是指这样的盐或复合物，其保留上文确定的化合物的期望生物活性并呈现最小或不呈现非期望的毒理学效应。根据本发明的“药学上可接受的盐”包括表1化合物能够形成的具有治疗活性、无毒碱或酸的盐形式。

以其游离形式作为碱出现的本发明化合物的酸加成盐，可通过用合适的酸处理游离碱而获得，诸如无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等；或有机酸，例如乙酸、羟基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、富马酸、马来酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、鞣酸、双羟萘酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲酸等(Handbook of Pharmaceutical Salts，P.Heinrich Stahal&Camille G.Wermuth(编辑)，Verlag Helvetica Chemica Acta-Zürich，2002，329-345)。