[发明专利]聚噁唑啉聚合物及其制备方法、这些聚合物的结合物及其医疗用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种含有一个或多个具有酰胺基团的侧单元(pendant units)的聚噁唑啉聚合物以及制备这些聚合物的方法。进一步地，本发明涉及这些聚噁唑啉聚合物与如治疗部分、靶向部分和/或诊断部分中至少一个的活性部分的结合物，以及所述结合物在疾病或失调的治疗性处理或预防性处理或诊断中的应用。

背景技术

不断增加的人类寿命构成了对为提高药物的治疗效果的制药和生物技术市场的持续需求。然而，目前依然存在与常规剂型相关的主要缺点，例如小药物的快速肾清除和生物药物的酶降解。

在小分子药物的使用中，特别是在抗肿瘤治疗中遇到的常见问题是小分子药物低的溶解度、迅速的排泄和非靶标的系统性的体内分布导致的严重毒副作用。

尽管越来越多的生物药物正在被研发，但是许多药物是典型的多肽治疗剂，其具有短的循环半衰期、免疫原性、蛋白水解降解和低溶解度的问题。

作为改善药物的药代动力学和药效学性质的方法，几种策略已经提出。这些策略例如为：操纵生物制药的氨基酸序列以降低其免疫原性和蛋白水解的裂解；将小分子或生物制药融合或结合到免疫球蛋白和血清蛋白(例如白蛋白)上；结合药物到药物传递载体上，以保护药物和使药物缓慢释放；以及结合到天然或合成的聚合物上。

最常用的聚合物结合策略是结合聚乙二醇(PEG)到小分子药物或生物制药上。聚乙二醇化已经被证实可以提高治疗效果，这导致了聚乙二醇化生物制药的商业应用，这种商业应用的重要先例例如有酶、细胞因子和抗体，以及聚乙二醇化的脂质体载体的抗癌药物阿霉素。

对于药物的结合，PEG是一个有吸引力的聚合物，因为它增加了药物的流体动力学半径，并至少部分地，在与身体的相互作用中，包括与免疫系统和蛋白水解酶的相互作用中保护药物。与许多其它水溶性聚合物相比，尤其是后者保护药物的性能是PEG成功的主要驱动力，这被认为是PEG良好的水合性导致的。通过聚乙二醇化增加分子的分子量，与未被修饰的药物相比，几个显著的药理优势出现，如提高了药物的溶解度、延长了循环半衰期、降低了免疫原性、增加了药物的稳定性和增强了对抗蛋白降解的保护作用。

尽管聚乙二醇化被普遍使用，但依然存在与其使用相关的一些缺点。有时，观察到过敏反应和PEG抗体的形成。当使用具有较高分子量的PEG时，观察到它蓄积在肝脏中，从而导致所谓的高分子综合征。在酶(例如细胞色素P450或乙醇脱氢酶)的影响下，PEG分子链的长度可能降低，从而产生有毒的副产物。

相对于小分子治疗，常常观察到，由于仅仅一个或两个可被激活的端羟基的存在，用PEG只需要相对低的药量可以达到相同的治疗效果。此外，PEG或PEG树枝状分子与治疗部分、检测部分或靶向部分的正交功能化并不是一定可能的。

此外，由于制备PEG所需要的浓缩的环氧乙烷单体是易爆的和剧毒的，所以制备PEG是比较困难和危险的。另外，PEG具有有限的存储能力，即，为了避免形成过氧化物，存储时需要加入抗氧化剂。

GB1164582描述了一种聚亚烷基亚胺/聚碳酰胺接枝共聚物具有作为主链的直链聚亚胺，其中亚氨基的氮原子通过平均不超过5个碳原子的链隔开，一些这样的氮原子的部分或全部具有侧基，聚碳酰胺具有作为重复单元的侧链，具有3-8个碳原子链的碳酰胺二价基团位于氨基氮原子和羰基之间。所述侧链的数均分子量至少为500。

WO2009/112402描述了一种杂官能聚噁唑啉衍生物的通式结构：R₁-{[N(COX)CH₂CH₂]_o-[N(COR₂)CH₂-CH₂)]_n-[N(COY)CH₂-CH₂)]_m}_a-Z，其中，

●每个重复单元的R₂为独立地选自未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的烯基、未取代的或取代的芳烷基、未取代的或取代的杂环基团；

●X为含有第一官能团的侧基部分；

●Y为含有第二官能团的侧基部分；

●以及m为独立的选自1-50的整数；

●n为选自0-1000的整数。