[发明专利]超浓缩的速效胰岛素类似物制剂

权利要求书

1.一种包含胰岛素的药物制剂，所述胰岛素具有变体胰岛素B-链多肽，所述B-链多肽含有相对于人胰岛素序列在位置B24处的邻-单氟-苯丙氨酸替换、以及选自天冬氨酸和谷氨酸的相对于人胰岛素序列在位置B10处的含有酸性侧链的氨基酸的替换，其中所述胰岛素以0.6 mM至3.0 mM的浓度存在。

2.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述胰岛素以至少2 mM的浓度存在。

3.根据权利要求2所述的药物制剂，其中所述变体B-链多肽还含有相对于人胰岛素序列在位置B29处的非标准氨基酸替换，所述替换选自：正亮氨酸、氨基丁酸、氨基丙酸、鸟氨酸、二氨基丁酸和二氨基丙酸。

4.根据权利要求1-3中的任一项所述的药物制剂，其中所述变体B链另外含有选自天冬氨酸、脯氨酸和赖氨酸的相对于人胰岛素序列在位置B28处的替换。

5.根据权利要求1、2或4中的任一项所述的药物制剂，其中所述变体B链另外含有相对于人胰岛素序列在位置B29处的替换，所述替换选自：赖氨酸、脯氨酸和丙氨酸。

6.根据权利要求1-5中的任一项所述的药物制剂，其中所述变体B链还含有相对于人胰岛素序列在位置B3处的赖氨酸替换。

7.根据权利要求1-6中的任一项所述的药物制剂，其包含选自以下的配对替换：在位置B28处的赖氨酸替换和在位置B29处的脯氨酸替换，或在位置B28处的天冬氨酸替换和在位置B29处的脯氨酸替换，所述替换位置是相对于人胰岛素序列。

8.根据权利要求1-7中的任一项所述的药物制剂，其中所述胰岛素是哺乳动物胰岛素的类似物。

9.根据权利要求8所述的药物制剂，其中所述哺乳动物胰岛素是人胰岛素的类似物。

10.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述B-链多肽包含选自SEQ ID NO: 4-8的氨基酸序列，且所述氨基酸序列另外包含具有SEQ ID NO: 8的氨基酸序列的A-链多肽序列。

11.根据权利要求1-10中的任一项所述的药物制剂，其包含含有在位置A8处的谷氨酸替换的胰岛素A-链多肽序列。

12.根据权利要求1-10中的任一项所述的药物制剂，其包含含有在位置A8处的组氨酸替换的胰岛素A-链多肽序列。

13.一种降低患者的血糖水平的方法，所述方法包括：给所述患者施用生理学上有效量的胰岛素类似物或其生理上可接受的盐，其中所述胰岛素类似物或其生理上可接受的盐含有变体B-链多肽，所述变体B-链多肽掺入在位置B24处的邻-单氟-苯丙氨酸和在位置B10处的天冬氨酸或谷氨酸替换，其中所述胰岛素类似物或其生理上可接受的盐以0.6 mM至3.0 mM的浓度存在。

14.根据权利要求13所述的方法，其中所述胰岛素类似物或其生理上可接受的盐以至少2 mM的浓度存在。

15.根据权利要求13或14所述的方法，其中所述变体B-链多肽另外包含相对于人胰岛素序列在位置B29处的非标准氨基酸替换，所述替换选自：正亮氨酸、氨基丁酸、氨基丙酸、鸟氨酸、二氨基丁酸和二氨基丙酸。

16.根据权利要求13-15中的任一项所述的方法，其中所述变体B链另外含有选自天冬氨酸、脯氨酸和赖氨酸的相对于人胰岛素序列在位置B28处的替换。

17.一种多肽，其包含变体胰岛素B-链多肽序列，所述多肽序列含有相对于人胰岛素序列在位置B24处的邻-单氟-苯丙氨酸替换、以及相对于人胰岛素序列在位置B10处的含有酸性侧链的氨基酸的替换、和选自以下的相对于人胰岛素序列在位置B29处的非标准氨基酸的替换：鸟氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸、正亮氨酸、氨基丁酸和氨基丙酸。

18.根据权利要求17所述的多肽，其中所述多肽是胰岛素原类似物或单链胰岛素类似物。

19.根据权利要求17或权利要求18所述的多肽，其中所述多肽另外含有选自天冬氨酸、脯氨酸和赖氨酸的相对于人胰岛素序列在位置B28处的替换。

20.根据权利要求17-19中的任一项所述的多肽，其中所述多肽另外含有相对于人胰岛素序列在位置B3处的赖氨酸替换。