[发明专利]新型抗人CTGF抗体

说明书

技术领域

本发明涉及新型抗人CTGF抗体。详细而言，本发明的新型抗人CTGF抗体是与以往的抗人CTGF抗体相比在结合活性和/或中和活性方面优良的抗人CTGF抗体。

背景技术

CTGF(结缔组织生长因子)是属于CCN家族的分子量约36～38kDa的富含半胱氨酸残基的分泌蛋白质(非专利文献1)，以往，已知由被认为是对纤维化最重要的增殖因子的TGF-β诱导(非专利文献2)。因此，推测TGF-β诱导CTGF，诱导出的CTGF促进器官、组织的纤维化，CTGF被认为对纤维化、细胞的增殖、细胞外基质的代谢、血管形成、动脉硬化等发挥重要的作用(非专利文献3)。

已知CTGF中存在多个结构域，并且与其他因子相互作用。其中，已经揭示出CTGF通过血管性血友病因子C结构域与TGF-β或BMP4直接结合，引起TGF-β信号传递的促进或BMP信号传递的抑制(非专利文献4)。

CTGF在各种肾病(例如，慢性肾病、糖尿病性肾病、肾小球硬化症、IgA肾病、局灶节段性肾小球硬化症、ANCA相关性肾炎、急进性肾小球肾炎、慢性移植肾病、肾病综合征、狼疮肾炎、膜增生性肾小球肾炎)中表达亢进(非专利文献5)，有报道称其与纤维化密切相关(非专利文献6)。

另外，报道了CTGF与各种纤维化病(硬皮病、间质性肺病、特发性肺纤维化等肺纤维化病、由慢性B型或C型肝炎产生的纤维化病、放射线诱导性纤维化病、由创伤愈合产生的纤维化病、以及心脏的肥大和纤维化病)、血管增生性疾病、糖尿病性视网膜病、癌症等相关，将其视为新的治疗标靶(非专利文献7、8)。

因此，如果能够开发具有与CTGF特异性地结合而阻碍CTGF所带来的各种作用的活性的单克隆抗体，则可望用于CTGF参与病态形成的各种疾病的诊断、预防或治疗。

作为到目前为止进行了研究的对人CTGF显示功能抑制作用的抗体，报道了作为人单克隆抗体的M84和M320(专利文献1)、CLN1(专利文献2)、作为小鼠单克隆抗体的CTGF-m2-1(专利文献3)等。其中，对CLN1进行了最详细的研究，在间质性肺纤维化模型、由单侧输尿管结扎导致的肾间质纤维化模型中，其效果明确。CLN1目前作为FG-3019正处于临床试验(II期)阶段。

但是，以往的抗体对CTGF的结合活性称不上充分，从治疗有效性的观点考虑，对CTGF的中和活性称不上足够强。

作为规定抗体药物的有效给药量的主要因素，一般可以列举抗体所具有的对抗原的结合活性和中和活性、体内存在的抗原的量，提高结合活性或中和活性使给药量降低，结果会降低患者的经济负担和医疗成本，可以说是极为有益的改良。

鉴于上述情况，获得结合活性、中和活性比以往的抗体强的抗人CTGF抗体对用于CTGF参与病态形成的各种疾病的预防或治疗是必不可缺的。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特开2000-232884

专利文献2：WO2004/108764

专利文献3：WO2007/066823

非专利文献

非专利文献1：D.M.Bradham et al,J.Cell Biol.114:1285-1294(1991)

非专利文献2：A.Igarashi et al,Mol.Biol.Cell4:637-645(1993)

非专利文献3：Blom IE et al,Matrix Biol.21(6):473-82(2002)

非专利文献4：Abreu,et al.Nat.Cell.Biol.4,599-604(2002)

非专利文献5：Ito Y et al.:Kidney Int.53(4)853-61,(1998)

非专利文献6：Phanish MK et al,Nephron Exp Nephrol.114(3)e83-92,(2010)

非专利文献7：Shi-Wen X et al,Cytokine Growth Factor Rev.19(2):133-44.(2008)

非专利文献8：Jun JI et al,Nat Rev Drug Discov.10(12):945-63(2011)

发明内容

发明所要解决的问题