[发明专利]新的组合

说明书

本发明涉及贝那普利与匹莫苯的新的组合产品，以及该组合产品的用途和制备其的方法。

贝那普利，((3S)-3-((2S)-1-乙氧羰基-3-苯基丙基氨基)-2,3,4,5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂-1-基)乙酸，其从胃肠道快速吸收并水解成贝那普利拉，一种血管紧张素转化酶(ACE)的高度特异且有效的抑制剂。其推荐用于治疗狗的心力衰竭。其以薄膜包衣片或矫味片在市场获得。

匹莫苯，(4,5-二氢-6-(2-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-5-基)-5-甲基-3(2H))-哒嗪酮，一种苯并咪唑-哒嗪酮衍生物，其是具有有效舒张血管特性的非拟交感神经的非糖苷正性肌力药物。其推荐用于治疗源自瓣膜关闭不全(二尖瓣和/或三尖瓣反流)或扩张型心肌病的犬类充血性心力衰竭。其作为咀嚼片或胶囊以商标名从市场获得。

兽医以及宠物主人们很容易理解，向宠物口服施用药物非常具有挑战性。提供简化宠物患者药物施用的方法可以确保能可靠地提供治疗，如果宠物主人及宠物的体验是积极的，那么使得宠物的生活质量最优化。

在一个单一剂型中组合两种核心推荐的治疗药物用于治疗狗的充血性心力衰竭将提供巨大的好处，因为其使得给药更加方便，而且通过减少药片数量来提升对于兽医心脏病专家提出的多重治疗方案的顺应性。

因此，本发明的目的是提供一种组合贝那普利(例如以其盐酸化物形式)和匹莫苯的固定剂量组合产品。该固定剂量组合药物将易于使用，提高兽医和宠物主人的顺应性以及治疗效果。

当将两种活性药物组合在一个单一剂型中时，存在两种活性成分之间以及活性与非活性成分之间相互作用的可能性。此外，两种活性成分可能具有不同的降解特性，其可以导致最终剂型的化学稳定性问题。而且，两种活性成分的释放特性可能不同，从而影响该药物的药理学效能及安全性。在一个固定剂型中组合两种不同的活性成分是一项技术挑战，且在获得药物的固定剂量组合前必须有几项障碍需要克服，包括药理学效能和足够的药物稳定性，且可以由可靠且稳定的制备方法制备。

本发明所使用的两种活性成分都难以配制成药物。匹莫苯是难溶于水的药物，并且当给药时显示出患者内和患者间很高的患者差异性。盐酸贝那普利具有很强的苦味，易于水解且与具有氨基基团的成分不相容。

经过广泛的试验后，本发明人令人惊讶地发现了能够有利地整合全部上述特性从而获得实用且方便的治疗的固定剂量组合产品。该组合产品表现出最佳的稳定性和两种活性成分的释放特性，并且是由可靠且稳定的制备方法制备的产物。此外，本发明的固定剂量组合产品令人惊讶地是尺寸小且显示出极佳的适口性，因此确保易于施用。

本发明的第一方面提供了包含盐酸贝那普利和匹莫苯的固定剂量组合产品，例如以2:1的比例，例如盐酸贝那普利以1-20mg的量，例如2.5、5或10mg，且匹莫苯以1-10mg的量，例如1.25、2.5或5mg，该固定剂量组合产品是以片剂的形式，例如双层片剂。优选地，该片剂(如双层片剂)包含1.25mg匹莫苯和2.5mg盐酸贝那普利或者包含5mg匹莫苯和10mg盐酸贝那普利。

在本发明的另一方面提供了包含盐酸贝那普利和匹莫苯的固定剂量组合产品(例如片剂，例如双层片剂形式)用于治疗源自狗的房室瓣关闭不全或扩张型心肌病的狗的充血性心力衰竭的用途，例如在ISACHC第2和第3阶段的充血性心力衰竭(修订的纽约心脏学会新功能分级II、III&IV，ACVIM分级C和D)。

在本发明的另一方面提供了双层片剂形式的包含盐酸贝那普利和匹莫苯的固定剂量组合产品的制备方法，其中(a)获得匹莫苯制剂，例如以颗粒形式，(b)获得盐酸贝那普利制剂，例如以小丸形式，例如包含其它药用赋形剂，以及(c)将匹莫苯和盐酸贝那普利制剂压制在一起形成双层片剂。

本发明的这些及其它特征、优点及目的将通过参考以下说明书和权利要求而由本领域技术人员进一步理解和接受。

如本文所用的，术语“药物”的含义是具有治疗或药理学作用的任何化合物、物质、药物、药剂或活性成分，且其适合向哺乳动物如伴侣动物(例如，狗)施用。该药物应以“治疗有效量”施用。

如本文所用的，术语“治疗有效量”是指对降低、消除、治疗、预防或控制哺乳动物所患疾病或病症的症状有效的量或浓度。术语“控制”期望是指其中可以减缓、中止、阻止或停止哺乳动物所患疾病或病症的进展的全部方法。但是，“控制”不是必需指完全消除全部疾病和病症的症状，且期望包括预防性治疗。

合适的治疗有效量是本领域普通技术人员已知的，该量根据所治疗的伴侣动物以及所表现出的适应证而不同。