[发明专利]二苯基甲基哌嗪衍生物及使用该衍生物的医药组合物

说明书

技术领域

本发明是涉及一种如本发明的通式[I]所示的二苯基甲基哌嗪衍生物或其药学上可接受的盐以及使用该衍生物或其药学上可接受的盐的医药组合物。

背景技术

心脏是通过心肌的收缩、舒张，向全身的组织、脏器输送血液，又从全身的组织、脏器将血液送回心脏而作为泵送功能进行工作。

心脏的收缩、舒张是有规则地周期性进行。该心脏周期可大致分为收缩期、舒张期2期。收缩期是由二尖瓣关闭直至大动脉瓣关闭，舒张期是由大动脉瓣关闭直至二尖瓣关闭。进一步地，舒张期是由等容舒张期、快速充盈期、减慢充盈期和心房收缩期4相组成。

在舒张期的4相中，最初的第1相等容舒张期是心肌舒张的开始时期，通过舒张期的第2相至第4相，血液由心房流向心室。

心脏功能可分为收缩功能与舒张功能。作为收缩、舒张功能的评估方法，对收缩功能而言，是以左心室的等容收缩期的左心室压的一阶微分的最大+dP/dt作为指标。对舒张功能而言，则以舒张期的4相中的第1相等容舒张期的左心室压的一阶微分的最大-dP/dt作为舒张功能的指标。此外，左心室舒张末期压力也可成为舒张功能的指标，在收缩功能障碍、舒张功能障碍时，该左心室舒张末期压力都会上升。

心脏不能进行正常收缩、舒张时，泵送作用受损，会发生心脏衰竭或休克。

心脏衰竭由心脏的收缩、舒张/扩张功能受损而产生。症状是呼吸困难、浮肿、心动过速等。此外，由于发生机制的不同，分为收缩性心脏衰竭和舒张性心脏衰竭。对于主要是心脏的收缩功能受损的情况，称为收缩性心脏衰竭；对于舒张/扩张功能受损的情况，称为舒张性心脏衰竭。

休克是由于血压的急剧降低而引起全身急剧的循环障碍的病理状态，诊断基准是以收缩期血压90mmHg以下、少尿、意识障碍、末梢血管收缩等进行诊断。休克的原因是心功能的急剧降低引起的心源性休克及其他诸如出血性休克、感染性休克、过敏性休克等。

在心脏衰竭或心源性休克时，心肌收缩和/或舒张/扩张会受损。若心肌的收缩功能受损，则+dP/dt会降低。另一方面，若舒张功能受损，则最大-dP/dt会变差(绝对值会降低)。若左心室扩张受损，则左心室扩张末期压力会上升。

通过心脏超声多普勒法，可通过测定左心室心肌壁运动而测量心肌的收缩、舒张/扩张功能，另外，由附有压力传感器的导管测定左心室压来进行诊断。

对心脏衰竭或心源性休克，除对应病因的治疗之外，可使用强心剂。现在，作为强心药，有儿苯酚胺制剂、磷酸二酯酶抑制剂、钙增敏剂、洋地黄制剂等。心脏衰竭或休克时，心率增加，但儿苯酚胺有提高心率的作用，此外，强心药一般有致死性地致心律失常作用，会引起猝死，成为治疗上的一大限制。

作为心脏衰竭或休克的治疗药，不增加心率而具有使血压升高、增加心肌的收缩、舒张作用的药剂是所希望的药剂。此外，不增加心率而具有心肌舒张作用的药剂可成为改善缺血性心脏病、高血压性心脏病、心动过速性心律不齐(频脈性不整脈)合并的舒张功能障碍的药剂。

有报告指出，某种二苯基甲基哌嗪衍生物有预防心肌坏死的发生以及抗癌作用(参照专利文献1和专利文献2)。但是，完全没有提到这些化合物具有升高血压的作用以及增强心肌收缩、舒张的作用。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本专利第2651043号公报

专利文献2：日本专利第4152576号公报

发明内容

发明要解决的课题

本发明提供一种不增加心率而使血压升高、促进心肌的收缩/舒张功能，从而对心脏衰竭以及休克的治疗具有有效的药理作用的新型化合物以及使用该化合物的医药组合物。

解决课题的手段

本发明者对二苯基甲基哌嗪衍生物的各种药理作用进行研究。其结果是，在二苯基甲基哌嗪衍生物中，发现了具有极强的血压上升作用、心肌的收缩/舒张增强作用的化合物。发现这些化合物是对改善心脏功能具有极为有效的药理作用的衍生物。

即，本发明涉及下述通式[I]所表示的二苯基甲基哌嗪衍生物或其药学上可接受的盐。

(式中，R¹表示氢原子或者羟基。R²表示氢原子、卤原子、羟基、碳数1-5的烷基或者碳数1-5的烷氧基。但R¹是羟基、且R²是氯原子的情况除外)。

此外，本发明涉及含有前述式[I]表示的二苯基甲基哌嗪衍生物或其药学上可接受的盐以及制药学上可接受的载体的医药组合物。