[发明专利]使用糖与多元醇的结合物稳定的依那西普制剂

权利要求书

1.一种稳定的水性药物组合物，其包含依那西普连同用以减少所述制剂储存期间依那西普的不稳定性、聚集、错折叠和/或片段化的稳定剂；所述稳定剂包含糖和多元醇。

2.根据权利要求1所述的组合物，进一步包含选自缓冲剂、张度改性剂和赋形剂的一种或多种另外的组分。

3.根据权利要求2所述的组合物，其任选地不含或基本不含精氨酸，且引起以至少以下一点为特征的长期储存稳定性：

在M₃或T₂或T₄的SEC分析为：大于约90％的单体含量；小于约3wt％的聚集体含量；以及小于约5wt％的片段3含量；和

在M₃、T₂或T₄的HIC分析，其中由HIC色谱图的峰1代表的组分的量小于约3wt％；由HIC色谱图的峰2代表的组分的量为大于80wt％；以及由HIC色谱图的峰3表示的组分的量小于约20wt％。

4.根据权利要求2所述的组合物，其任选地不含或基本不含精氨酸，包含约25至约75mg/ml的依那西普；约1至约10wt％的蔗糖、海藻糖或右旋糖；多至约10wt％的甘露醇或山梨醇，约1mM至约30mM的磷酸钠，所述组合物具有约6.0至6.6的pH，且其中所述组合物以以下在M₃或T₂或T₄的SEC分析为特征：所述单体含量多于约80wt％；聚集体含量少于约3wt％，且片段3含量少于约10wt％。

5.根据权利要求4所述的组合物，其引起以以下为特征的长期储存稳定性：

(a)在M₃或T₂或T₄的SEC分析为：大于约90wt％的单体含量；和小于约3wt％的聚集体含量；和

(b)在M₃或T₂或T₄的HIC分析，其中由HIC色谱图的峰1代表的组分的量小于约4wt％；由HIC色谱图峰2代表的组分的量为大于约80wt％；以及由HIC色谱图的峰3代表的组分的量小于约20wt％。

6.根据权利要求3所述的组合物，其具有以下在M₃或T₂或T₄的HIC分析，其中由HIC色谱图的峰1代表的组分的量小于约1wt％；由HIC色谱图的峰2表示的组分的量大于约95wt％；且由HIC色谱图的峰3代表的组分的量小于约3wt％。

7.根据权利要求3所述的组合物，其包含：约50mg/ml的依那西普；约1至5wt％的蔗糖、海藻糖或右旋糖；约1-2wt％的甘露醇或山梨醇，约10-30mM的磷酸钠，所述组合物具有约6.3至6.5的pH。

8.根据权利要求3所述的组合物，其引起以以下为特征的长期储存稳定性：在M₃或T₂或T₄的HIC分析，其中由HIC色谱图的峰2代表的组分的量为大于或等于约95wt％；且其中，如果峰3存在于所述HIC色谱图，由峰3代表的组分的量小于或等于约3wt％。

9.根据权利要求3所述的组合物，其在M₃或T₂或T₄每ml平均具有不多于约10000个尺寸大于5μm的显微镜下可见颗粒。

10.根据权利要求1所述的组合物，其不含精氨酸，或基本不含精氨酸，其中所述组合物在M₃或T₂或T₄引起符合以下标准之一或两者的长期储存稳定性：

(A)堪比或优于在商标下销售的市售依那西普的稳定性，其通过以下测量：(i)在所述组合物(如本说明书中所定义)中的聚集体、单体和片段3的量的SEC分析，和(ii)对应HIC色谱图(如本说明书所定义)的峰1、2和3的所述组合物中材料的量的HIC分析；和

(B)其中(i)峰3不存在或基本不存在和(ii)峰2代表多于约95wt％组合物的HIC色谱图；基本上没有对应于聚集体的峰的SEC色谱图；和其中单体含量代表至少约95wt％所述组合物的SEC色谱图。