[发明专利]包含噻托溴铵的可吸入药物

说明书

发明领域

本发明涉及可吸入药物和更特别地涉及噻托铵(tiotropium)的溶液配制剂。

发明背景

噻托铵(tiotropium)是抗胆碱能试剂并且被指为一种维持性支气管扩张药治疗，用以缓解患有慢性阻塞性肺疾病(COPD)的患者的症状。噻托铵作为市售，是吸入粉末或用于吸入的溶液形式。

本发明涉及噻托铵的配制剂。噻托铵含有季铵阳离子并且一般用作具有下述结构的溴化物盐：

配制可吸入药物用于急诊室以外的两种最普通途径是干粉吸入器(DPI)和加压式定量吸入器(pMDI)。DPI的实例是市售的吸入粉末。吸入粉末含有储存在硬胶囊中的噻托溴铵一水合物和乳糖并用干粉吸入器给予。然而，pMDI是递送噻托溴铵至肺的备择途径。一般地，患者对pMDI的顺从更高，因为其倾向于更容易地使用。此外，DPI具有的缺点是仅小部分的粉化活性成分实际上吸入肺中。

pMDI配制剂可以作为悬浮液或溶液存在。WO03/082252提供噻托溴铵一水合物在HFA134a或227中配制为悬浮液的实例。在溶液配制剂中，活性成分溶于推进剂系统，于是避免下述问题比如pMDI分配喷嘴口的潜在阻塞，悬浮颗粒的物理不稳定性和使用助悬剂比如表面活性剂的要求。溶液配制剂也更容易制备。然而，与将噻托铵盐配制为溶液配制剂有关的显著问题是，活性成分在将活性成分溶剂化于HFA推进剂中所需的共溶剂比如乙醇存在下是化学不稳定的。

市售吸入溶液通过完全避免pMDI绕开该问题。相反，产品采用软雾吸入器。该配制剂含有噻托溴铵，苯扎氯铵，依地酸二钠，纯水和盐酸3.6％(用于pH调节)。与使用液化推进剂不同，吸入器通过吸入器内弹簧的作用产生雾。然而，pMDI是优选途径并且已进行许多尝试将噻托铵配制为pMDI配制剂。

WO94/13262公开使用无机或有机酸来稳定化溶液配制剂。然而，其中的公开主要涉及异丙托溴铵并且并不清楚应如何改进该方法以用于噻托铵。

US2005/0058606也用无机或有机酸来应对噻托溴铵溶液配制剂的稳定化问题。

然而，用酸来稳定化溶液配制剂产生显著顾虑，原因是酸本身能够与罐的金属表面反应导致金属盐浸提入配制剂中，这能够导致活性成分的进一步的不稳定性和/或配制剂的污染。例如，EP1666029公开pMDI溶液配制剂，其中吸入器内表面由不锈钢或阳极化铝组成，或其中用惰性有机涂层衬里内表面，以最小化罐中活性成分化学不稳定性的效果。此外，EP2201934描述pMDI配制剂，含有噻托铵盐，HFA推进剂，一种或多种共溶剂和无机酸。该文献教导使用配有与配制剂接触的由丁基橡胶或卤代丁基橡胶制成的密封环和垫圈的气雾剂罐，以避免含酸配制剂与环和垫圈材料接触的不利相互作用。

因此，本领域仍然需要噻托铵盐的pMDI溶液配制剂，其是化学稳定的并且其并没有不利地与吸入器内表面反应。

相应地，本发明提供溶液配制剂，包含噻托铵盐、12-20％乙醇、0.1-1.5％水、0.05-0.10％柠檬酸和HFA推进剂，其中所述百分比是基于配制剂总重量的百分比重量。

该配制剂提供对乙醇、水和柠檬酸绝对和相对量的精确限制，以向活性成分提供高度化学稳定性而并没有不利地影响吸入器的物质。

本发明配制剂是溶液配制剂，从而配制剂是单一均质相。从而，噻托铵盐和柠檬酸溶于推进剂/乙醇/水相。配制剂能够冷却至4℃，然后再加热至环境温度而无活性成分沉淀。

由于配制剂是溶液，配制剂不需要表面活性剂(其用来在悬浮液配制剂中稳定化活性成分悬浮颗粒)的存在。相应地，不需将表面活性剂添加至配制剂，于是本发明的配制剂优选基本上不含表面活性剂(例如配制剂含有小于0.0001％重量的表面活性剂，基于配制剂总重量)。

配制剂含有噻托铵盐，12-20％乙醇，0.1-1.5％水，0.05-0.10％柠檬酸和HFA推进剂。全部所述百分比是基于配制剂总重量的百分比重量，配制剂总重量也即活性成分和存在的全部赋形剂的总重量。优选，配制剂含有0.15至0.75％水。

本发明一般可用于噻托铵盐，但是优选本发明配制剂含有噻托溴铵，其是最一般使用的盐和目前市售的盐。本文的赋形剂优选量特别地，但不排它地，设计用于作为噻托铵盐的噻托溴铵。