[发明专利]交联透明质酸线及其使用方法

说明书

相关申请案的交叉引用

本申请根据美国法典第35条第119款要求2011年10月11日提交的临时申请第61/545,962号、2011年12月7日提交的临时申请第61/568,077号和2012年5月9日提交的临时申请第61/644,945号的利益，这些临时申请各自整体并入本文。

技术领域

本发明整体涉及透明质酸线、制备此类线的优化方法及其例如在美学应用(例如，面部外形修复、真皮填充)、手术(例如，缝合)、药物递送、负压伤口治疗、湿性伤口敷料等中的用途。

发明背景

透明质酸(HA)是由交替键合的β-D-N-乙酰氨基葡萄糖和β-D-葡萄糖醛酸的重复二糖单元组成的线性多糖(即，非硫酸化糖胺聚糖)，其可用下式表示：

其中n是重复单元的数量。透明质酸有时以(-4GlcUAβ1-3GlcNAcβ1-)_n)命名并且是(例如)在结缔组织、上皮组织和神经组织中发现的细胞外基质的主要组分。天然透明质酸由于其缺乏种属和器官特异性而高度生物相容并且常常在组织工程学中用作生物材料而在软组织填充产品中用作常见成分。

由于迅速的酶促降解和水解，天然透明质酸的体内稳定性弱，并且相应地，已经合成了各种经化学修饰形式的透明质酸(例如，交联形式、离子修饰形式、酯化形式等)来解决这个问题。目前，呈各种凝胶形式使用透明质酸或其交联形式，例如作为软组织填充产品、粘连屏障物等。

然而，组织借助于透明质酸或其交联形式的凝胶作为软组织填充产品而存在。第一，分配透明质酸或其交联形式的凝胶所需的力非线性，可引起许多医师报告的在使用可注射透明质酸凝胶时，最初喷出凝胶“团”。第二，将透明质酸凝胶精确分配到特定位置会很难，因为此类凝胶的机械强度很小。此外，凝胶将占据阻力最小的空间，这使其在许多应用(例如，细小皱纹的治疗)中的使用成问题，因为凝胶往往会移到意想不到的空间区域，致使整容过程很困难并且甚至可能很危险。第三，作为液体或凝胶注入治疗部位的许多常用软组织填充产品，例如(透明质酸)、(透明质酸)、(羟磷灰石钙)、(聚-L-乳酸)和(透明质酸)能够迁移和/或引起治疗很痛苦的难看“肿块”。第四，不推荐将这些软组织填充产品用于眼周，因为从注射部位迁移可引起失明、组织坏死并且在罕见情况下甚至引起中风。最后，临床医师还发现使用这些填料进行丰唇耗费时间并且患者发现对该区域的治疗如此痛苦以致通常进行神经阻滞。

相应地，已经开发了不管组织阻力如何，可均匀分配到特定位置，并且在移植时没有迁移风险的线状形式的透明质酸及其交联形式。因为这些线状形式的抗拉强度增强且更易递送，所以它们有利。

由于线状形式的透明质酸的显著治疗潜力，仍然需要开发将产生具有优异物理性质的具有改善的线和软组织填充产品的反应条件和制备方案。

发明概述

已开发出包含交联透明质酸的线。已经意外地发现，对组分的相对量、反应条件、透明质酸的共价修饰和制备方法的改变(正如全篇所述)将对包含交联透明质酸的线的某些性质有显著影响。

一方面，提供了一种包含交联透明质酸的组合物，由所述组合物制成如本文所述的线。例如，在一个实施方案中，提供了包含至少5％透明质酸的凝胶组合物，其中所述透明质酸与相对于所述透明质酸的重复二糖单元为至少约15摩尔％的丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)衍生物大体上交联。还涵盖包含交联透明质酸，其进一步包含粘合剂，例如非交联透明质酸的组合物。

本文所述的线可使用包含大体上交联的透明质酸的组合物制备，其中所述透明质酸与相对于所述透明质酸的重复二糖单元为至少约15摩尔％的丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)衍生物大体上交联。已经发现，使用用于制备大体上交联的透明质酸的交联剂(即BDDE)浓度调节和/或改善线的某些物理性质。另外，在某些实施方案中，所述组合物在交联之前包含至少5％透明质酸，例如8％、10％或12％透明质酸。

此外，如本文所述的线包含交联和非交联透明质酸。意外地，发现这两种组分的相对浓度影响了线的某些物理性质，这最终导致作为软组织填充产品的体内有效性增加。

另外，如本文所详述，线制备方法的各个方面(例如，冲洗、除气、挤出和干燥前体凝胶以及干线的最终灭菌)可改变以制备物理特性改善的线。具体而言，已经通过相对于透明质酸的重复二糖单元的显著交联(例如，至少约15％BDDE衍生物)制备了包含交联透明质酸的线。考虑到在交联透明质酸中这种增强的交联会产生具有更长体内半衰期的线。