[发明专利]特异性结合C-MET的SEMA域中表位的抗体

说明书

特异性结合c‑Met蛋白的SEMA域中的表位的一种抗体或其抗原结合片段，以及与其相关的药物组合物、方法、试剂盒、核酸和细胞。

发明领域

本发明涉及特异性结合c-Met蛋白的SEMA域中的表位的抗体或其抗原结合片段，以及与其相关的药物组合物、方法、试剂盒、核酸和细胞。

发明背景

肝细胞生长因子(HGF)是一种间充质来源的多效性(pleitrophic)细胞因子，其结合酪氨酸激酶受体c-Met的胞外区以诱导各种正常细胞和肿瘤细胞中的有丝分裂发生、移动、形态发生和血管发生。HGF/c-Met信号传导途径的调控牵涉到与癌症有关的多种机制如肿瘤进展、转移、迁移、侵入和血管发生。另外，认为c-Met扩增或突变驱动不依赖于配体的肿瘤发生。因此，c-Met最近显现为抗癌疗法的新靶物。

具体而言，已知c-Met涉及诱导针对普遍使用的抗癌药物的抗性，如此被视为个性化治疗中的重要参与者。靶向表皮生长因子受体(EGFR)(ERBB1)的代表性抗癌药物，如爱必妥(Erbitux)和特罗凯(Tarceva)，通过阻断与癌症进展有关的信号转导来起作用。作为乳腺癌药物而众所周知的赫塞汀(Herceptin)靶向ERBB2(HER2)且通过阻断细胞增殖所需的信号转导来起作用。然而，最近的发现指示，在对上述药物有抗性的患者中，由于c-Met的过表达和其他引起细胞增殖的信号转导类型的活化，抗癌药物不起作用。因此，许多药物公司正在开发抑制c-Met的抗癌药物。

有关领域公开了抑制c-Met功能的治疗性抗体药物。然而，在此有关领域中，具有初始结构的抗体诱导c-Met分子的二聚化，由此导致癌症。

在另一个公开了抑制c-Met功能的治疗性抗体药物的有关领域中，所述抗体能抑制c-Met对作为c-Met配体的HGF c-Met的结合，但抗体对c-Met的结合以不依赖于该配体的方式诱导c-Met的二聚化。因此，所述抗体充当诱导致癌信号的转导的激动剂。

另一个有关领域公开的是，为了预防c-Met的二聚化，利用遗传重组方法通过修饰双臂抗体形式的激动剂来制备针对c-Met的单臂形式拮抗性抗体，其目前正在进行临床试验中的产品开发。然而，即使在这一有关领域中，所述抗体也仅在与化学疗法一起进行治疗时起作用，而当该抗体独立治疗时，抗癌疗效经证实是较低的。因此，需要研究c-Met上的靶物来开发抑制c-Met功能的新药物组合物用于预防或治疗癌症。

发明内容

技术问题

本发明提供特异性结合c-Met蛋白SEMA域中的表位的抗体或其抗原结合片段。

本发明还提供一种用于预防或治疗癌症的药物组合物，治疗癌症的方法，筛选c-Met拮抗剂的方法，用于诊断癌症的试剂盒，编码所述抗体或抗原结合片段的核酸，包含该核酸的细胞，和用于制备所述抗体或抗原结合片段的方法。

问题解决方案

现将对实施方案进行详细提述，其例子例示在伴随的附图中，其中同样的参照编号始终指同样的要素。在此方面，本申请实施方案可以具有不同的形式且不应理解为限制本文中所述的说明。因此，参照附图在下文对实施方案的描述仅为解释本说明书的各方面。如本文中使用的，术语“和/或”包括一种或多种所列关联项目的任意和所有组合。

依照本发明的一个实施方案，提供一种抗体或其抗原结合片段，其特异性结合c-Met蛋白SEMA域中的表位，其中所述表位具有SEQ ID NO:1的氨基酸序列或其部分。

术语“c-Met”或“c-Met蛋白”指结合肝细胞生长因子(HGF)的受体酪氨酸激酶。c-Met蛋白包括由标识为GenBank登录号NM_000245的核苷酸序列编码的多肽，标识为GenBank登录号NM_000236的多肽序列编码的蛋白质，或其胞外域。受体酪氨酸激酶c-Met参与多种机制，如癌症形成、转移、迁移、侵入和血管发生。