[发明专利]用于诊断和治疗激素依赖性癌症及合成甾族激素的器官的癌症的制剂

说明书

本发明涉及一种纳米乳液类型的制剂，该制剂的制备方法以及其在治疗或诊断激素依赖性癌症或合成甾族激素的器官的癌症上的应用。

现有技术

纳米医学为由纳米技术和医学的结合所产生的新领域，且现在为用于开发有效的靶向治疗或新诊断方法最有希望的途径之一。

为了该目的，国际申请WO2010/018223和WO2008/102065描述了纳米乳液形式的制剂，其包含连续的水相和至少一种分散的油相，其中：

-所述油相包含：

-至少一种治疗剂(WO2010/018223)或诊断剂(WO2008/102065)，

-至少一种两亲性液体，和

-至少一种增溶脂质，且

-水相包括至少一种助表面活性剂，所述助表面活性剂含有至少一种由烯氧化单元组成的链。

这些制剂可用于递送亲脂的或两亲性的治疗剂或用于光学成像。

此外，癌症为全世界死亡率的第二起因。在法国，估计在他/她的寿命期间，每三个人中有一人死于癌症。在最广泛的激素依赖性癌症中，其细胞增殖取决于激素的存在：主要为雌激素(对于乳腺癌)和大多数雄激素(对于前列腺癌)。另一方面，用于合成甾族激素的器官(例如卵巢或肾上腺)也可受到癌症的影响，通常非常晚才能检测并且难以治疗。

Almeida等(Int.J.Nanomedicine，5，2010，679-686)描述了包含胆甾醇油酸酯、硬脂酸盐或亚油酸盐、卵磷脂酰胆碱(egg phosphotidylcholine)和胆甾醇和三油精的纳米乳液。该文章教导了富含胆甾醇酯的纳米乳液可用作特别是用于靶向肿瘤的递送系统。这说明，该文章绝不是暗示与非激素依赖性癌症相比，所描述的纳米乳液可优先靶向激素依赖性癌症。此外，纳米乳液的分散相包含25-31重量％的胆甾醇基酯。现在，本申请的发明人已显示他们的纳米乳液(特别是在国际申请WO2010/018223和WO2008/102065中所描述的)不能使用这样比例的胆甾醇基酯制备。有必要开发用于诊断和治疗激素依赖性癌症和合成甾族激素的器官的癌症的新方法。

技术问题

为了该目的，本发明提供了一种制剂，该制剂优先靶向激素依赖性癌症和合成甾族激素的器官的癌症。因此，其可用于诊断或治疗激素依赖性癌症或合成甾族激素的器官的癌症。

发明内容

定义

在本发明讨论的范围内，术语“纳米乳液”指具有至少两相(通常为油相和水相)的组合物，其中分散相的平均尺寸小于1微米，优选为10-500nm，特别是20-100nm，且最优选为20nm和70nm(参见文章C.Solans,P.Izquierdo,J.Nolla,N.Azemar和M.J.Garcia-Celma,Curr Opin Colloid In，2005，10，102-110)。

严格地讲，术语“液滴”包括液体油滴和来自水包油型乳液的固体颗粒二者，其中油相为固体。在后一种情况下，这通常还指定为固体乳液。

在本申请的意义中，表述“分散的油相”也称为“分散相”或“油相”，指包含任选的油/增溶脂质/两亲性脂质/助表面活性剂(任选接枝有关注的分子或接枝有诊断剂或治疗剂)/式(I)的化合物/任选的治疗剂/任选的诊断剂的液滴。特别是计算式(I)的化合物相对于分散相的重量的质量比例，认为助表面活性剂属于分散相。分散相通常不含水相。

在本发明讨论的范围内，术语“脂质”指定整个脂肪或含有存在于动物来源的脂肪和植物油中的脂肪酸的物质。这些为疏水或两亲性分子，其主要由碳、氢和氧组成，并且密度低于水。脂质在室温(25℃)下可为固态(像蜡状物)或为液体(像油类)。

术语“磷脂”旨在具有磷酸酯基团的脂质，特别是磷酸甘油酯。最通常地，磷脂包括通过任选取代的磷酸酯基团形成的亲水末端和通过脂肪酸链形成的两个疏水末端。在磷脂中，特别提及磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸和鞘磷脂。

术语“卵磷脂”指定磷脂酰胆碱，即，由胆碱、磷酸酯、甘油和两个脂肪酸形成的脂质。其更广泛地涵盖由植物或动物来源的生物体提取的磷脂，在此情况下，它们大多数由磷脂酰胆碱组成。这些卵磷脂通常形成携带不同脂肪酸的卵磷脂的混合物。

术语“脂肪酸”是指以指定具有至少4个碳原子的碳链的脂肪族羧酸。天然脂肪酸具有4-28个碳原子(通常为偶数)的碳链。对于14-22个碳的长度的称为长链脂肪酸，如果多于22个碳的称为非常长链。