[发明专利]包括肽治疗剂和氨基酸的微针装置、制备和使用其的方法

说明书

本发明公开了包括微针阵列和敷设在所述微针上或在其内的涂层的医疗装置，以及制备此类装置的方法。所述涂层包括肽治疗剂和氨基酸。还公开了用微针阵列上的氨基酸使肽治疗剂稳定化的方法。在一些情况下，所述肽治疗剂和所述氨基酸二者均具有净正电荷或二者均具有净负电荷。在一些情况下，所述肽治疗剂是组氨酸。

相关申请的交叉引用

本申请要求2011年11月30日提交的美国临时申请No.61/565,227和61/565,247的优先权，所述申请的公开内容全文以引用方式并入本文。

背景技术

在无需刺穿皮肤的情况下使治疗剂(如药物)通过皮肤而到达局部组织或体循环系统的透皮递送，例如使用透皮贴剂，已成功用于有限数量的治疗剂分子。通过皮肤传输分子的主要屏蔽是角质层(皮肤的最外层)。

已公开了包括相对较小结构(有时称为微针或微钉)的阵列的装置以结合治疗剂和其它物质通过皮肤和其他表面的递送来使用。通常将装置压贴皮肤以努力刺穿角质层，使得治疗剂和其它物质可以穿过该层并进入下面的组织中。

具有流体贮存器和导管(通过该导管可向皮肤递送治疗物质)的微针设备已被提出，但这样的系统仍存在众多困难，例如制造能够可靠地用于流体流的非常细的通道的能力和费用。

在微针阵列的表面上具有干燥的涂层的微针装置也已经被开发。这类装置通常比具有流体贮存器的微针装置更简单，并可以直接向皮肤中注入治疗物质，而无需对流经微针装置中极细通道的流体流提供可靠控制。

发明内容

肽治疗剂，尤其是多肽和蛋白质的开发中的一项挑战，是可导致生物活性损失的物理的(例如，吸附、聚集、变性、或沉淀)和化学的(例如，水解、氧化、酰化、或脱酰胺)不稳定性的处理。现已发现，氨基酸的添加通常提高了涂覆在具有穿刺皮肤的微针阵列的透皮递送装置上的肽治疗剂的稳定性。

在一个方面，本公开提供了包括微针阵列的医疗装置，在所述微针的至少一部分上或在其内有涂层。所述涂层包括肽治疗剂和氨基酸，其中所述肽治疗剂和所述氨基酸二者均具有净正电荷或二者均具有净负电荷。所述涂层能够基本上不含山梨醇。

在另一方面，公开了制备此类医疗装置的方法。所述方法通常包括：

提供包含肽治疗剂、氨基酸和缓冲液的含水组合物，其中在所述含水组合物中，所述肽治疗剂和所述氨基酸二者均具有净正电荷或二者均具有净负电荷。

使所述微针与所述组合物接触；以及

使所述含水组合物的一部分挥发，以在所述微针的至少一部分上提供涂层，其中所述涂层至少包含所述肽治疗剂和所述氨基酸。

在另一方面，本公开提供了包括微针阵列的医疗装置，在所述微针的至少一部分上或在其内有涂层。所述涂层包括肽治疗剂和组氨酸。所述组氨酸与所述肽治疗剂的摩尔比能够是小于2:1。

在另一方面，公开了制备此类医疗装置的方法。所述方法通常包括：

提供包含肽治疗剂、组氨酸和缓冲液的含水组合物，其中所述组氨酸与所述肽治疗剂的摩尔比小于2:1；

使所述微针与所述组合物接触；以及

使所述含水组合物的一部分挥发，以在所述微针的至少一部分上提供涂层，其中所述涂层至少包含所述肽治疗剂和所述组氨酸。

在另一方面，本公开提供了使在微针阵列上或在其内的肽治疗剂稳定化的方法，所述方法包括将氨基酸掺入所述微针阵列。在一些实施例中，所述肽治疗剂和所述氨基酸二者均具有净正电荷或二者均具有净负电荷。在一些实施例中，所述氨基酸是组氨酸。在一些实施例中，所述氨基酸(例如，组氨酸)与所述肽治疗剂的摩尔比小于2:1。