[发明专利]具有促进抗原清除的FcRn结合结构域的治疗性抗原结合分子有效
申请号: | 201280058760.7 | 申请日: | 2012-09-28 |
公开(公告)号: | CN103958547B | 公开(公告)日: | 2018-08-03 |
发明(设计)人: | 井川智之;前田敦彦;味元风太;仓持太一 | 申请(专利权)人: | 中外制药株式会社 |
主分类号: | C07K16/28 | 分类号: | C07K16/28 |
代理公司: | 中科专利商标代理有限责任公司 11021 | 代理人: | 柳春琦 |
地址: | 日本*** | 国省代码: | 日本;JP |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 具有 促进 抗原 清除 fcrn 结合 结构 治疗 分子 | ||
1.一种包含修饰的人IgG Fc区的抗原结合分子,其中所述修饰的人IgG Fc区在EU440位置上包含用谷氨酸、天冬氨酸或谷氨酰胺的氨基酸取代,其中与包含完整人IgG Fc区的抗原结合分子的结合亲和力相比,所述抗原结合分子在中性pH下对预存抗药抗体(ADA)的结合亲和力不显著提高。
2.权利要求1的抗原结合分子,其中所述预存抗药抗体是类风湿因子。
3.权利要求1的抗原结合分子,其中所述修饰的人IgG Fc区包含氨基酸取代,其中所述氨基酸取代是以下组合之一:
。
4.权利要求1的抗原结合分子,其中所述抗原结合分子另外在中性或酸性pH范围内对FcRn的结合亲和力提高。
5.权利要求4的抗原结合分子,其中所述修饰的人IgG Fc区包含以下氨基酸取代:
i)a)EU438R/EU440E和
ii)a)N434H;b)M252Y/S254T/T256E;c)M428L/N434S;或d)T250Q和M428L(EU编号)。
6.权利要求4的抗原结合分子,其中所述修饰的人IgG Fc区包含3个或更多个氨基酸取代,其中所述3个或更多个取代是以下组合之一
。
7.权利要求4的抗原结合分子,其中所述修饰的人IgG Fc区包含三个或更多个氨基酸取代,其中所述三个或更多个氨基酸取代是以下组合之一:
。
8.权利要求4的抗原结合分子,其中所述修饰的人IgG Fc区包含3个或更多个氨基酸取代,其中所述3个或更多个取代是以下组合之一
。
9.权利要求4的抗原结合分子,其中所述修饰的人IgG Fc区包含3个或更多个氨基酸取代,其中所述3个或更多个氨基酸取代是以下组合之一
。
10.一种用于降低包含人IgG Fc区的抗原结合分子对预存ADA的结合活性的方法,所述IgG Fc区在中性或酸性pH下对FcRn的结合活性提高且在中性pH下对预存ADA的结合活性提高,所述方法包括以下步骤:
a)提供具有在中性或酸性pH下对人FcRn的结合活性提高且在中性pH下对预存ADA的结合活性提高的IgG Fc区的抗原结合分子;和
b)在EU440位置上用谷氨酸、天冬氨酸或谷氨酰胺取代人IgG Fc区中的氨基酸,得到具有修饰的人IgG Fc区的抗原结合分子。
11.权利要求10的方法,其中步骤b)包括将氨基酸取代引入人IgG Fc区中,所述氨基酸取代为以下组合之一
。
12.一种用于增加单个抗原结合分子可结合的抗原总数而与亲本抗体相比又不显著提高在中性pH下对预存ADA的结合活性的方法,所述方法包括以下步骤:
a)提供包含亲本人IgG Fc区的抗原结合分子,
b)通过引入以下取代或组合之一来改变步骤a)的亲本人IgG Fc区:
;
和
c)通过引入以下取代或组合之一来改变步骤b)的修饰的人IgG Fc区:
。
13.一种用于促进以抗原结合的形式摄入细胞中的不含抗原的抗原结合分子在胞外释放而与亲本抗体相比又不显著提高所述抗原结合分子在中性pH下对预存ADA的结合活性的方法,所述方法包括以下步骤:
a)提供包含亲本人IgG Fc区的抗原结合分子,
b)通过引入以下取代或组合之一来改变步骤a)的亲本人IgG Fc区:
;
和
c)通过引入以下取代或组合之一来改变步骤b)的修饰的人IgG Fc区:
。
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