[发明专利]适用于预测对醋酸格拉替雷的临床反应的单核苷酸多态性

说明书

技术领域

本申请案要求2012年4月20日提交的美国临时申请案第61/636,560号和2011年10月10日提交的第61/545,282号的优先权，所述申请案中的每一者的内容以引用的方式并入本文中。

在整个本申请案中，各种出版物以其括号中的完整引文提及。这些出版物的公开内容在此以全文引用的方式并入本申请案中，以便更充分地描述与本发明有关的现有技术。

背景技术

多发性硬化症

多发性硬化症(MS)是中枢神经系统(CNS)的慢性不断衰弱的自体免疫疾病，具有复发-缓解型(RR)或进行性过程，引起神经恶化和残疾。在初始诊断时，RRMS是所述疾病的最常见形式(1)，其特征在于不可预测的神经功能障碍的急性事件(复发)，接着是可变恢复和临床稳定期。绝大多数RRMS患者最终发展成继发性进行性(SP)疾病，存在或不存在重叠复发。约15％患者发展成其神经功能从开始持续恶化；这一形式称作原发性进行性(PP)MS。已经历单一临床事件(临床孤立综合征或“CIS”)和在随后根据麦克唐纳氏准则(McDonald's criteria)的磁共振成像(MRI)扫描时显示病灶扩散的患者也被视为患有复发性MS。(2)

随着全世界相当大变化的流行率，MS是青年人中慢性神经残疾的最常见原因。(3,4)安德森(Anderson)等人估计在1990年美国有约350,000个医师诊断的患有MS的患者(每100,000人口约140名)。(5)据估计，全世界约250万个体受影响。(6)总体而言，全世界的MS流行率和发病率已趋于不断增加，但这一趋势的原因尚未完全了解。(5)

当前治疗方法由以下组成：i)对症治疗，ii)使用皮质类固醇治疗急性复发以及iii)旨在改变疾病过程的治疗。当前经批准疗法靶向疾病的发炎过程。其中大部分被视为以免疫调节剂起作用但其作用机制尚未被完全阐明。免疫抑制剂或细胞毒性剂也在常规疗法失败后用于某些患者。若干药物已经批准且临床上确定为有效用于治疗RR-MS；包括以及，其是细胞因子干扰素β(IFNB)的衍生物，其在MS中的作用机制通常归因于其免疫调节作用，拮抗促炎性反应以及诱导抑制细胞。(7)用于治疗MS的其它经批准药物包括米托蒽醌(Mitoxantrone)和那他珠单抗(Natalizumab)。

醋酸格拉替雷(Glatiramer Acetate)

醋酸格拉替雷(GA)是中的活性物质，是一种适用于降低患有RRMS的患者的复发频率的市售产品。其在降低RR-MS的复发率和残疾累积中的有效性可与其它可获得的免疫调节治疗的有效性相当。(8、9、10)醋酸格拉替雷由含有以下四种天然存在的氨基酸的合成多肽的醋酸盐组成：L-谷氨酸、L-丙氨酸、L-酪氨酸以及L-赖氨酸。醋酸格拉替雷的平均分子量是在5,000与9,000道尔顿(Dalton)之间。在20mg的每天标准剂量下，GA通常被良好耐受，然而对所述药物的反应是可变的。在各种临床试验中，GA降低患有RR-MS的患者的复发率和残疾进展。GA的治疗作用由来自各临床中心的磁共振成像(MRI)发现的结果支持(11)，然而未有对GA治疗的反应的有效的预测性生物标志物。

GA的可能初始作用模式与结合于MHC分子以及随之而来的与各种髓磷脂抗原竞争地呈递到T细胞相关。(12)其作用模式的另一方面是T辅助2细胞(Th2)类型细胞的强力诱导，所述类型细胞据推测可迁移到脑并引起原位旁观者抑制。(13)已显示MS中的GA治疗引起优势Th2表型回应于GA和交叉反应性髓磷脂抗原两者诱导GA特异性T细胞。(13、14)此外，GA特异性浸润细胞表达消炎细胞因子(如IL-10)和转化生长因子-β(TGF-β)以及脑源性神经营养因子(BDNF)的能力似乎与EAE中GA的治疗活性有关。(15、16、17)

使用GA的临床经验由从已完成和进行中的临床试验和从后市场化经验获得的信息组成。临床计划包括在使用GA20毫克/天治疗的RRMS个体中的三个双盲、安慰剂对照研究。(18、19、20)已看到与安慰剂相比复发次数明显减少。在最大的对照研究中，复发率从安慰剂下的1.98降低32％达到GA20mg下的1.34。GA20mg也已展示对与RRMS有关的MRI参数的优于安慰剂的有益作用。展示了经9个月治疗对Gd增强病灶的累积数目中值的显著作用(与在安慰剂下有17个病灶相比，在20mg组中有11个病灶)。