[发明专利]水不溶性凝胶组合物及其制备方法

说明书

【技术领域】

本发明涉及制备水不溶性凝胶组合物的方法及其制备方法。尤其地，本发明涉及制备水不溶性凝胶组合物的方法，包括混合水溶性多糖、环氧交联剂、碱性化合物和溶剂，以及在低温真空下干燥由此得到的混合物。

【背景技术】

多糖是由糖作为重复单元形成的天然的水溶性聚合物。由于当多糖被制成水溶液时显示出高粘度，因此，难以在组合物，例如洗剂、软膏、乳膏或溶液中维持多糖的高含量。这样的高粘度使得难以保证在组合物中混合物的均匀混合。此外，在将组合物移植到生物组织的情况下，生物降解性非常重要。移植到生物组织的材料应为无毒的，并且要求在完成预期功能后，在活体内由代谢作用分解并排出。已知透明质酸，一种典型的多糖，在植入或移植至多3-4天后，经受代谢作用并排出，不管组合物中透明质酸的分子量和透明质酸的浓度。透明质酸在活体内如此短周期的代谢作用，使得透明质酸不仅不足以用作在活体内需要保持至少数月时间的生物恢复材料，而且也不足以用作需要保持大约7-10天时间的术后组织抗粘附剂。

当包含高浓度多糖的组合物形成时，需要解决的问题之一是当多糖溶于水中时出现的高粘度。为了解决该问题，已经开发了一些方法，其具体例子包括减小多糖的分子量的方法，增加水溶液中渗透压的方法，和将多糖形成细粉，随后分散的方法。

为了将水溶性聚合物的多糖转化为水不溶性的凝胶而开发的交联工艺可归类为寻找新的交联剂，控制多糖的分子量，控制多糖在交联反应溶液中的浓度，控制交联密度，诱导交联密度的非均一性，和改变在多糖和交联剂之间产生的化学键的类型。

将透明质酸转化为水不溶性凝胶的一般方法包括将透明质酸和环氧基交联剂与被调节至pH为12或更高的水混合，并将混合物在大约40-60℃的温度保持数小时。此种交联工艺的优势在于它加速环氧基交联剂和透明质酸之间的反应，但是其缺点在于用强碱溶液的加热引起透明质酸分子量的下降，导致生成具有过低的机械强度的水不溶性凝胶成品。为了弥补由用强碱溶液加热引起的透明质酸分子量的这种下降，使用具有大约3,000,000道尔顿分子量的高分子量透明质酸代替当前使用的具有大约1,000,000道尔顿分子量的透明质酸。然而，这从成本效益的角度是不可取的。另一种用于解决用强碱溶液加热引起的问题的方法包括降低透明质酸溶液的pH至12或更低，或降低反应温度至40之下。然而，此类方法包括降低pH或反应温度的问题在于交联反应需要非常长的时间或需要增加交联剂的量。为了克服在溶液中进行的透明质酸的交联反应的缺点，已经开发了一种方法包括将固态透明质酸混入其中包含溶解的环氧交联剂的有机溶剂中。然而，通过此方法得到的水不溶性凝胶的表面表现出高的交联密度，但是其内部部分表现出很小或无交联密度。为了克服多糖如透明质酸在强碱溶液中交联反应进行中发生的分子量下降的缺点，提出了另一种方法，此方法包括将透明质酸和环氧基交联剂溶于弱碱性水或被调节至pH为9或更低或酸性pH的蒸馏水中，然后室温干燥。通过该方法，可能得到完全溶胀后具有相当于其干重的至多2倍的重量的透明质酸，即使使用非常少量的交联剂。然而，在将通过此方法得到的水不溶性透明质酸凝胶移植到小鼠生物组织后，仅七天内30％的水不溶性凝胶分解。这样的生物降解度不适合用于其中水不溶性凝胶态应在活体组织内保持数月或更长的长时间的工业领域。

【发明内容】

【技术问题】

本发明要解决的技术问题为提供制备水不溶性凝胶组合物的新方法，此方法可在交联步骤中分子量下降最小化时使交联密度最大化。

【技术方案】

在本发明的一个总的方面，提供了制备水不溶性凝胶组合物的方法，包含以下步骤：

混合水溶性多糖、环氧交联剂、碱性化合物和溶剂；及

在真空下在1-30℃干燥上述所得混合物以去除溶剂。

根据本发明的一个实施方案，真空干燥步骤可在1-30mmHg下进行。

根据本发明的另一个实施方案，去除溶剂的步骤可以以水溶性多糖被浓缩至浓度为50-99wt％的方式进行。

根据本发明的再一个实施方案，水溶性多糖可具有500,000-5,000,000道尔顿的分子量。

根据本发明的再一个实施方案，基于100重量份的溶剂，水溶性多糖可使用1-100重量份。