[发明专利]医药制剂

说明书

技术领域

本发明涉及(S)-甲基(1-((4-(3-(5-氯-2-氟-3-(甲基磺酰氨基)苯基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)丙-2-基)氨基甲酸酯(化合物A)的固体口服医药制剂，和这些制剂于治疗增殖性疾病，例如实体肿瘤疾病，的用途。

背景技术

化合物A具有以下化学结构：

WO2011/025927全文以引用的方式并入本文，其中公开了化合物A的制备及其作为B-RAF抑制剂用于治疗增殖性疾病，例如实体肿瘤疾病(如黑色素瘤和结肠直肠癌)，的用途。

化合物A为一种在弱酸性和中性pH下水溶性较差的II类BCS化合物，这对口服生物利用度和疗效构成挑战。该化合物呈现典型弱碱性溶解特性，且在低pH下高度可溶，在约pH3.0下开始下降，且在中性pH范围内仍处在低固有溶解度程度上。在胃排空下，化合物A因在肠道pH中溶解度急速下降而易于快速从溶液中沉淀析出。这显著降低化合物A的肠道吸收利用性。本发明涉及化合物A的口服生物可利用的医药固体分散制剂。

附图说明

图1表示实施例1所述制剂的2阶段溶解曲线。

图2表示实施例2至7所述制剂的2阶段(首先60分钟pH为2，之后60分钟至6.8)溶解情况。

图3表示实施例8所述片剂制剂的溶解曲线。

发明详述

化合物A为一种通常呈现弱碱性溶解特性的II类BCS化合物：在低pH下溶解度较高，且在中性pH左右溶解度有限。具有这样溶解特性的治疗化合物通常给医药制剂科学家在试图制备能够提高治疗性化合物口服生物利用度的口服制剂时带来挑战。根据本发明，这样的挑战在制备化合物A的固体口服制剂时通过将化合物配制成固体分散体得以克服。

固态分散体是专用医药制剂。最适宜的固态分散体制剂是可以提高溶解度和溶解速度、并保持呈非晶态的原料药稳定性的那些。在典型的固态分散体制剂中，原料药均匀地分散于固体基质中，这促进了药物在胃肠道中的溶解并且使药物保持在高能量非晶态下。

医药固态分散体由本领域已知技术制造，例如，溶剂蒸发、捏和及熔融挤出。

根据本发明，制备内相。内相为一种于合适聚合物基质中包含化合物A的固态分散体，其是由(例如)亲水性粘合剂、表面活性剂和任选地额外赋形剂组成的，这些是本领域已知的，随后研磨以降低粒径。

在压片或囊封前，内相优选组合有额外的赋形剂，本文将这些额外赋形剂统称为外相。外相通常包括酸化剂、填充剂、崩解剂、助流剂与润滑剂中的一或多种。

因此，本发明涉及一种固体口服医药制剂，其包含含化合物A的固态分散体。

在一种实施方式中，本发明涉及一种固体口服医药制剂，其包含：

(a)内相，其是包含化合物A的固态分散体，和

(b)外相，其包含额外赋形剂。

优选地，内相，或者更优选，外相包含酸化剂。

本发明还涉及一种固体口服医药制剂，其包含：

(a)内相，其是包含化合物A、亲水性粘合剂和表面活性剂的固态分散体；和

(b)外相，其包含额外赋形剂。

在另一实施例中，本发明涉及一种固体口服医药制剂，其包含：

(a)内相，其是包含化合物A、亲水性粘合剂、表面活性剂的固态分散体，和

(b)外相，其包含酸化剂、填充剂、崩解剂、助流剂和润滑剂的一或多种。

亲水性粘合剂应适于与化合物A完全混溶，且在制剂溶解时用作化合物A的沉淀抑制剂。内相所包含的适宜亲水性粘合剂包括共聚维酮(copovidone)、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素，和甲基丙烯酸酯共聚物、聚环氧乙烷、HPMC醋酸丁二酸酯、HPMC邻苯二甲酸酯。共聚维酮尤其适用作亲水性粘合剂。KOLLIDON VA64是质量比6:4的1-乙烯基-2-吡咯啶酮与醋酸乙烯酯的共聚物，可得自BASF，极适合用作内相的亲水性粘合剂。

表面活性剂应适用于熔融挤出，以提高化合物A的溶解和増溶。在一些情况中，表面活性剂可通过其增塑作用而帮助降低加工温度。内相所包含的适宜表面活性剂包括泊洛沙姆类(poloxamers)，例如Poloxamer188，十二烷基硫酸钠、Tween80、山梨糖醇、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、维生素E TPGS、和聚乙二醇。

可任选地包含于内相中的其他赋形剂包括酸化剂和增塑剂。