[发明专利]预测HCV治疗应答的第15号染色体上的单核苷酸多态性

说明书

本发明涉及用于预测感染丙型肝炎病毒(HCV)的患者对药物治疗(pharmacological treatment)应答的方法。

丙型肝炎病毒(HCV)是引起全球大部分慢性肝病的原因并且在工业化国家中引起了70％的慢性肝炎病例。估计慢性丙型肝炎(CHC)的全球患病率平均为3％(在0.1％-5％范围内)，全球估计有1.7亿慢性带菌者(在美国有270万，在西欧有500万)[1,2]。大约1/5患有HCV的慢性感染患者最终发展成肝硬化，其可能导致肝功能衰竭和肝细胞癌[2]。HCV相关的肝功能衰竭是当今肝移植的主要原因之一。

用于感染了慢性丙型肝炎的患者的首次治疗的当前护理标准(SOC)是与缀合聚乙二醇的干扰素α(PEG-IFN)加利巴韦林(RBV)的组合疗法。在慢性感染了HCV基因型1的患者(其代表了大多数感染HCV的患者)中，对PEG-IFN的应答保持次优，其持续的病毒学应答(SVR)率在42-52％之间[4，5，6]。实际上需要用于这一患者群体的新治疗选项。干扰素α(IFN)是显示针对HCV具有生物活性的第一种药物。Hoffmann-La Roche Inc.已经通过共价结合分支的甲氧基聚乙二醇部分来化学修饰了干扰素α-2a分子[9]。与干扰素α-2a相比，PEG-IFN具有降低的全身清除率和大约10倍增加的血清半寿期，因而PEG-IFN在血液中比母体化合物循环的久得多。在多于1400名患者的三次大型临床试验中的后续评估显示，利用180gPEG-IFN每周一次(qw)的治疗比利用IFN每周三次的治疗更有效[10]。

利巴韦林是鸟苷类似物，其抑制广泛RNA和DNA病毒的体外复制[11]。RBV充当抗病毒物质的机制尚未完全确定，尽管这可能涉及细胞核苷酸库的改变和病毒RNA合成的抑制[12]。RBV单一疗法对HCV的复制具有极少或没有影响，但是可以导致血清丙氨酸转氨酶(ALT)活性的正常化和肝组织学的改善。然而，在仅用RBV治疗的几乎所有患者中发生复发[13,14]。已经发现组合RBV与PEG-IFN在治疗CHC中比PEG-IFN单一疗法更有效。在所有基因型的1121名患者的大型临床试验中，与仅用PEG-IFN治疗的29％的患者实现持续的病毒学应答(SVR)相比，在用PEG-IFN加RBV治疗的53％的患者中实现持续的病毒学应答[10]。

实现持续的病毒学应答(SVR)的可能性随着一组患者和病毒因素而不同。例如，较年轻的患者，白种人和亚洲患者以及不具有晚期肝纤维化的个体更有可能在治疗之后清除HCV的感染[15-18]。相似地，感染了HCV基因型2或者3，而不是基因型1的患者和具有血清中的低基线HCV RNA水平的那些患者具有最好的治愈机会[4-6,16,18]。

如今只有在治疗起始之后，SVR的更精确预测才是可能的。不考虑HCV的基因型，在治疗4或者12周之后清除HCV RNA的个体比具有持续的病毒血症的那些个体具有实现SVR的更好的机会[19]。快速病毒学应答(RVR,在第4周时检测不到HCV RNA)是SVR的强预测值；相反地，不能实现早的病毒学应答(EVR,在第12周时HCV RNA超过两个对数值的下降)是独立于预处理特征的无应答的强预测值[20]。

能在对护理标准的潜在的应答者和非应答者之间预期地区分将对具有慢性丙型肝炎的患者的护理具有很大的影响。除宿主和病毒因子外，宿主的遗传多样性也影响对标准护理治疗的应答[21]。来自全基因组关联研究的最近证据提示，在IL-28b基因的启动子区域中的单核苷酸多态性(SNP)对用聚乙二醇干扰素加利巴韦林治疗的患者中的SVR的概率有强烈影响[22-24]。

近来发现，在感染丙型肝炎病毒基因型1(HCV-1)或基因型4(HCV-4)的患者中，如果在治疗后短至两周的时间里，患者的HCV RNA水平变得无法检测到，那么可以预测对包括干扰素α、利巴韦林和HCV聚合酶抑制剂的治疗(三重疗法)的有益应答。在三重疗法治疗患者开始时显示快速的病毒学应答-2周(RVR2)和在三重疗法治疗患者结束时实现持续的病毒学应答(SVR)之间的相关性公开于2008年12月18日提交的共同拥有的美国专利申请USSN61/138,585中，将所述美国专利申请以其整体并入本文作为参考。