[发明专利]即释4-甲基-3[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺剂型

说明书

技术领域

本发明涉及一种包含尼罗替尼(nilotinib)(式I)治疗性化合物的药物组合物。尤其，本发明是指向一种包括尼罗替尼的片剂核心和进一步包括至少一层包覆在该尼罗替尼核心上的聚合物包衣的药物组合物，其与未包覆的片剂剂型相比，为快速崩解片剂提供了延迟时间。

背景技术

尼罗替尼是4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺。尼罗替尼的特别有用的盐是尼罗替尼盐酸盐单水合物。这些治疗性化合物可作为Bcr-Abl的蛋白酪氨酸激酶(TK)活性的抑制剂。可以用这些治疗性化合物来治疗的病状的例子，包括但不限于，慢性骨髓性白血病和胃肠道间质瘤。

需要将尼罗替尼和下文所公开的其他治疗性化合物配制成药物组合物，特定言的是固体口服剂型，使得该等化合物的治疗性益处可传递至需要帮助的患者。提供这些包含尼罗替尼的组合物的一个问题是尼罗替尼的生理化学性质，因为尼罗替尼和其盐是难溶于水的化合物且难以配制和传递(即当口服摄取时使得生物可利用)。其亦难以实现匹配具有不同剂型(即片剂对胶囊)的药物动力学概况。另一个问题是食物影响，因为食物增加尼罗替尼的生物利用度。相较禁食状态，当摄取食物后立即给予该单位剂量时，由AUC和C_max所反映的尼罗替尼全身性暴露显著地增加，其导致对于患者的潜在的不利影响。

发明内容

本发明提供一种固体剂型，其包括：(i)包含4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其药学可接受盐和赋形剂的核心；和(ii)至少一种聚合物，所述聚合物包覆所述核心，其中所述固体剂型的崩解延迟4至15分钟。

本发明亦提供一种固体剂型，其包括：(i)包含4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其药学可接受盐和赋形剂的核心；和(ii)至少一种聚合物，所述聚合物包覆所述核心，其中所述固体剂型的崩解延迟4至15分钟，所述固体剂型具有等效于包含4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺的硬明胶胶囊的禁食状态生物利用度。

本发明亦提供一种固体剂型，其包括：(i)包含4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其药学可接受盐和赋形剂的核心；和(ii)至少一种聚合物，所述聚合物包覆所述核心，其中所述固体剂型的崩解延迟4至15分钟，所述固体剂型具有较包含4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺的未包覆的固体剂型减少的C_max。

附图说明

图1总结相较尼罗替尼胶囊的尼罗替尼片剂(湿式造粒和滚轮压实)的溶解速率。

图2总结经包覆膜的尼罗替尼片剂(7至10％的膜包衣)在pH2.0下的溶解速率。

图3总结经包覆膜的尼罗替尼片剂(10至13％的膜包衣)在pH2.0下的溶解速率。

图4总结由滚轮压实所制备的经膜包覆的尼罗替尼片剂(10％的膜包衣)与由湿式造粒所制备的未包覆的尼罗替尼片剂相比在pH2.0下的溶解速率。

图5总结针对不同尼罗替尼固体剂型的平均尼罗替尼浓度对时间的曲线的比较。

具体实施方式

本发明提供尼罗替尼或其药学可接受盐的结晶药物组合物，其是以片剂形式配制以具有与可购买的尼罗替尼胶囊形式生物等效的药物动力学概况。

如本文所使用，尼罗替尼是指式I的4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺：

尼罗替尼是式(II)的化合物的成员：

其中，

R1代表氢、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、酰氧基-低级烷基、羧基-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基或苯基-低级烷基；