[发明专利]基于纤溶酶原激活物抑制剂－1的流产、早产治疗药

说明书

技术领域

本发明涉及一种诊断早产或流产的发病风险的方法，其特征在于，测定血浆中的纤溶酶原激活物抑制剂活性或浓度。详细而言，涉及一种特征在于在纤溶酶原激活物抑制剂活性或浓度低于正常孕妇的活性或浓度时判断为引起早产或流产的危险性高的诊断早产或流产的发病风险的方法、早产或流产的发病风险诊断用试剂盒、及含有纤溶酶原激活物抑制剂－1的用于预防早产或流产的药物组合物。

背景技术

作为早产及流产的主要原因，已知有绒毛膜下血肿。目前，针对绒毛膜下血肿进行了基于超声波断层法的图像诊断，但未确立血液学的诊断方法、治疗方法。因此，一旦绒毛膜下血肿发生并进展，则无法避免早产及流产。

纤溶酶原激活物抑制剂－1(Plasminogen activator inhibitor－1(PAI－1))是丝氨酸蛋白酶抑制剂(serine protease inhibitor(SERPIN))超家族中的一员，是尿激酶型纤溶酶原激活物及组织型纤溶酶原激活物的主要的生理性的控制因子。大量研究显示PAI－1的水平上升与动脉血栓(非专利文献1)、癌患者的预后不良(非专利文献2)等若干病态相关联，由于PAI－1缺损的病例数少，因此关于PAI－1缺损的知识仍有限。本发明人等近年来报告了对人进行了遗传学鉴定的完全PAI－1缺损的案例(非专利文献3)。所述患者显示出大出血的倾向，这是目前为止的报告中在PAI－1缺损患者中也被观察到的倾向(非专利文献4)。

可成为出血原因的基因的变化与妊娠中的并发症相关联。上述关联的最显著的实例是先天性的无纤维蛋白原血症、先天性凝固因子XIII(FXIII)缺损，它们若维持不治疗的状态，则引起生殖器出血、妊娠6～8周时的自然流产(非专利文献5及6)。

非专利文献1:Semin Thromb Hemost2009；35:468-77

非专利文献2:Immunol Lett2008；118:116-24

非专利文献3:J Thromb Haemost2011；9:1200-6

非专利文献4:N Engl J Med1992；327:1729-33

非专利文献5:Curr Drug Targets2005；6:535-9

非专利文献6:Obstet Gynecol Surv2007；62:255-60

发明内容

本发明的目的在于提供绒毛膜下血肿的简便且精度高的新型诊断方法及治疗绒毛膜下血肿的方法，通过上述方法早期诊断由绒毛膜下血肿引起的早产及流产的发病风险，从而预防早产及流产。

本发明人等发现PAI－1缺损症的患者若妊娠则绒毛膜下血肿发病而流产，以及若对所述患者给予含有PAI－1的新鲜冷冻血浆则阻止绒毛膜下血肿的进展，可维持妊娠(Thrombosis Research129:4,e161-e163)。进而，本发明人等基于上述知识，发现能够基于PAI活性判定由绒毛膜下血肿引起的流早产的发病危险性，从而完成了本发明。

即，本发明提供以下[1]～[14]。

[1]一种诊断早产或流产的发病风险的方法，其特征在于，测定从受试者分离的血浆中的纤溶酶原激活物抑制剂活性或浓度。

[2]如[1]所述的方法，其中，以优球蛋白溶解时间作为指标，测定血浆中的纤溶酶原激活物抑制剂活性。

[3]如[2]所述的方法，其中，在优球蛋白溶解时间为500分钟以下时，判断为引起早产或流产的危险性高。

[4]如[2]或[3]所述的方法，其中，在优球蛋白溶解时间为350分钟以下时，判断为引起早产或流产的危险性高。

[5]如[2]～[4]中任一项所述的方法，其中，还包括在血浆中添加钙、测定优球蛋白溶解时间的工序及求出不添加钙的情况下的优球蛋白溶解时间与添加了钙的情况下的优球蛋白溶解时间的比率的工序，基于该比率判断为引起早产或流产的危险性高。

[6]如[1]所述的方法，其中，通过使用了与纤溶酶原激活物抑制剂－1结合的抗体的免疫学测定方法，测定血浆中的纤溶酶原激活物抑制剂浓度。

[7]如[6]所述的方法，其中，通过ELISA法测定血浆中的纤溶酶原激活物抑制剂浓度。

[8]如[6]所述的方法，其中，通过AlphaLISA法测定血浆中的纤溶酶原激活物抑制剂浓度。

[9]如[1]～[8]中任一项所述的方法，其中，早产或流产是由绒毛膜下血肿引起的早产或流产。