[发明专利]作为MTOR抑制剂的吗啉代取代的脲或氨基甲酸衍生物

说明书

本发明涉及一类新的激酶抑制剂，包括其药学上可接受的盐、药物前体和代谢物，其为调节细胞活性如信号转导、增殖和细胞因子分泌而有用于调节蛋白激酶活性。更具体地，本发明提供化合物，其抑制、调控和/或调节激酶活性，特别是mTOR活性，和如上述细胞活性有关的信号转导途径。此外，本发明涉及包含所述化合物的药物组合物，例如用于治疗疾病如免疫、炎症、自身免疫、变应性病症、或增殖性疾病如癌症。

激酶催化蛋白质、脂质、糖、核苷和其它细胞代谢产物的磷酸化，并在真核细胞生理学的所有方面起关键作用。尤其地，蛋白激酶和脂质激酶参与信号事件，其控制细胞对细胞外介质或刺激物如生长因子、细胞因子或趋化因子响应中的激活、生长、分化和生存。通常，蛋白激酶分为两类，优先磷酸化酪氨酸残基的那一类和优选磷酸化丝氨酸和/或苏氨酸残基的那一类。

不适当高的蛋白激酶活性涉及许多疾病，包括癌症、代谢疾病、和自身免疫/炎性病症。这可以由于酶的突变、过表达或不适当激活的控制机制失败而直接或间接引起。在所有这些情况下，激酶的选择性抑制预期具有有益效果。

mTOR(“雷帕霉素的哺乳动物靶标”，也被称为FRAP或RAFT1)已成为近来药物发现努力的焦点(Tsang等, 2007, Drug Discovery Today 12, 112-124)。据发现，mTOR蛋白质是雷帕霉素免疫抑制效果的药物靶标，雷帕霉素用于防止移植排斥。雷帕霉素通过结合细胞内的蛋白质“12 kDA的FK-506-结合蛋白”(FKBP12)经功能的获得机制起作用，产生药物-受体复合物，然后结合并抑制mTOR。因此，雷帕霉素诱导由雷帕霉素和两种蛋白FKBP12和mTOR组成的三元复合物的形成。

mTOR蛋白是一种289kDA的大激酶，其出现在迄今测序的所有真核生物中(Schmelzle和Hall, 2000, Cell 103, 253-262)。羧基末端“磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)-相关激酶”(PIKK)区域的序列在物种之间是高度保守的，并显示出丝氨酸和苏氨酸激酶活性，但没有检测到脂质激酶活性。完整的PIKK域是mTOR所有已知功能所必需的。FKBP12-雷帕霉素-结合(FRB)域靠近于PIKK域，并形成疏水口袋，其结合已结合FKBP12的雷帕霉素。FRB域似乎并不直接抑制激酶域的酶活性。一种解释是FKBP12-雷帕霉素由于空间位阻防止mTOR与其底物相互作用。mTOR的N-末端包含约20个串联重复的37至43个氨基酸，称为HEAT重复。HEAT重复与蛋白结合配偶体如Raptor相互作用。

mTOR可形成至少两种不同的蛋白复合物，mTORCl和mTORC2。在mTORCl蛋白复合物中，mTOR与蛋白质Raptor和mLST8/GβL相互作用，并通过磷酸化效应物如p70S6K和4E-BP1促进mRNA翻译和蛋白质合成而调节细胞生长。mTORCl蛋白复合物负责在与胰岛素信号结合中的传感养分信号(例如氨基酸的可用性)。mTOR在mTORCl中的活性可被雷帕霉素抑制。

第二种蛋白复合物，mTORC2，包括蛋白质mTOR、Rictor、mLST8/GβL和Sinl，并参与肌动蛋白的组织。mTORC2最初被描述为雷帕霉素不敏感的。最近的出版物表明，雷帕霉素通过干扰mTORC2蛋白复合物的组装在延长的治疗后经间接机制影响mTORC2的功能(Sarbassov等, 2006, Molecular Cell 22, 159-168)。

mTOR的生物学功能是多种胞外和胞内信号包括生长因子、营养素能量和压力的中心调节剂。生长因子和激素(例如胰岛素)诱导的mTOR激活是通过PI3激酶、Akt、和结节性硬化症蛋白复合物(TSC)介导的。例如，mTOR充当细胞增殖、血管生成、和细胞代谢的中心调节剂(Tsang等, 2007, Drug Discovery Today 12, 112-124)。除了其免疫抑制效应，雷帕霉素(西罗莫司)是血管平滑肌细胞增殖的有效抑制剂，并已被FDA批准作为抗再狭窄药物用于冠状支架。此外，据观察，雷帕霉素在几种体外和动物模型中显示抗肿瘤活性(Faivre等, 2006. Nat. Rev. Drug. Discov. 5(8)：671-688)。