[发明专利]白蛋白结合抗体及其结合片段

说明书

本发明涉及新的白蛋白结合抗体及其片段。此类抗体可用于例如延长缀合至其的药物或蛋白质的体内血清半衰期。还提供了用于产生此类分子和包含它们的药物组合物的方法。

抗体的高特异性和亲和力使得它们成为理想的诊断剂和治疗剂，特别是用于调节蛋白质间相互作用。重组抗体技术领域中的进展已导致抗体片段例如Fv、Fab、Fab'和F(ab')₂片段及其它抗体片段的产生。这些较小的分子保持完整抗体的抗原结合活性并且相较于完整免疫球蛋白分子，还可显示改善的组织渗透和药代动力学性质。事实上，抗体片段已被证明为通用的治疗剂，如通过最近获得成功的产品例如和所看到的。虽然此类片段似乎显示许多优于完整免疫球蛋白的有利方面，但它们还遭受增加的从血清清除的速率，因为它们不存在赋予长体内寿命的Fc结构域(Medasan等人,1997,J.Immunol.158:2211-2217)。

改善抗体片段例如Fv、Fab、Fab'、F(ab')₂和其它抗体片段的半衰期的方法是已知的。一个方法是将片段缀合至聚合物分子。因此，Fab'、F(ab')₂片段在动物中的短循环半衰期已通过缀合至聚乙二醇(PEG；参见，例如，WO98/25791、WO99/64460和WO98/37200)得到改善。另一个方法是通过缀合至与FcRn受体相互作用的试剂来修饰抗体片段(参见，例如，WO97/34631)。延长半衰期的另一个方法是使用结合血清白蛋白的多肽(参见例如，Smith等人,2001,Bioconjugate Chem.12：750-756；EP0486525；US6267964；WO04/001064；WO02/076489和WO01/45746)。血清白蛋白是血管和血管外区室中丰富的蛋白质，在人中具有约19天的半衰期(Peters,1985,Adv Protein Chem.37：161-245)。这与IgG1的半衰期相似，IgG1的半衰期为约21天(Waldeman&Strober,1969,Progr.Allergy,13：1-110)。

已描述了抗血清白蛋白结合单可变结构域以及它们用作缀合物增加药物包括NCE(化学实体)药物、蛋白质和肽的半衰期的用途，参见例如，Holt等人,Protein Engineering,Design&Selection,第21卷,5,pp283-288,WO04003019、WO2008/096158、WO05118642、WO2006/0591056和WO2011/006915。其它抗血清白蛋白抗体及其在多特异性抗体形式中的用途已描述于WO2009/040562、WO2010/035012和WO2011/086091中。特别地，已描述了称为645gH1和645gL1的、具有本文SEQ ID NO：9和SEQ ID NO：10中给出的序列的两个可变结构域。

本发明提供了来源于这些序列的改良的白蛋白结合抗体。有利地，本公开内容的抗体具有与起始抗体相当的亲和力，且此外可具有一个或多个使得它们适合用于治疗产品的性质，例如减小的免疫原性、增加的稳定性、改善的表达等等。

优选地，本发明的抗体结合人血清白蛋白。

在一个实施方案中，本发明的抗体结合食蟹猴血清白蛋白、鼠血清白蛋白和/或大鼠血清白蛋白。

在一个实施方案中，本发明提供了包含具有SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2所示的序列的重链可变区的白蛋白结合抗体或其片段。

在一个实施方案中，本发明提供了包含具有SEQ ID NO：3或SEQ ID NO：4所示的序列的轻链可变区的白蛋白结合抗体或其片段。

在一个实施方案中，本发明提供了包含具有SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2所示的序列的重链可变区和具有SEQ ID NO：3或SEQ ID NO：4所示的序列的轻链可变区的白蛋白结合抗体或其片段。

在一个实施方案中，重链可变区在重链的位置44上具有半胱氨酸并且具有SEQ ID NO：2所示的序列。

在一个实施方案中，轻链可变区在轻链的位置100上具有半胱氨酸并且具有SEQ ID NO：4所示的序列。