[发明专利]能穿过血脑屏障的纳米缀合物

说明书

多价纳米缀合物解决治疗用途中的关键性挑战。单实体靶向的治疗剂能够穿过血脑屏障(BBB)并因此可有效治疗中枢神经系统(CNS)病症。此外，尽管纳米缀合物的细胞吸收极其高，但它们在所测试的细胞类型中不显毒性。这种性质对减少脱靶效应的治疗剂递送应用是关键的。

相关申请的交叉引用

本申请根据美国法典第35篇第119条(e)款要求2011年9月14日提交的美国临时申请No.61/534,853的优先权权益，该临时申请的公开内容在此通过引用整体并入本文。

政府利益声明

本发明是在由美国国家卫生研究院/国家癌症研究院颁发的第U54CA151880号拨款下借助政府资助进行的。政府对本发明具有一定的权利。

技术领域

本公开涉及穿过血脑屏障的纳米缀合物及其治疗用途的方法。

背景技术

在仅允许选择进入分子中脑是独特的。尽管这是有用的保护机制，它还防止潜在地有益分子试剂进入中枢神经系统(CNS)，这样在许多神经病症或其它CNS病状中分子试剂不能发挥治疗作用。

血脑屏障(BBB)通过紧密控制进入脑而执行神经保护功能，因此它还阻碍药理学试剂进入大脑组织，其传输有必要使用载体。血脑屏障(BBB)通透性经常是药物或肽渗透进入CNS的比率限制因素[Pardridge,Neurovirol.5:556-569(1999)；Bickel等，Adv.DrugDeliv.Rev.46:247-279(2001)]。通过BBB将脑屏蔽在潜在毒性物质之外，其由通过紧密连接而严密密封的脑毛细血管内皮细胞形成。另外，相比于其它器官的毛细血管，脑毛细血管具有很少的窗孔(fenestrae)和很少的内吞囊泡[Pardridge,Neurovirol.5:556-569(1999)]。几乎没有大的、亲水分子传输穿过BBB，除了一些特定蛋白，诸如转铁蛋白、乳铁蛋白和低密度脂蛋白，它们被受体介导的细胞转运(RMT)占据[Pardridge,Neurovirol.5:556-569(1999)；Tsuji等，Adv.Drug Deliv.Rev.36:277-290(1999)；Kusuhara等，DrugDiscov.Today6:150-156(2001)；Dehouck等，J.Cell.Biol.138:877-889(1997)；和Fillebeen等，J.Biol.Chem.274:7011-7017(1999)]。

恶性神经胶质瘤(MG)表示中枢神经系统最普遍和致死的原发性癌症。尽管进行手术切除和积极的治疗方案，被诊断为最高等级的MG即IV级多形性成胶质细胞瘤(GBM)的患者在诊断后仅能存活9-12个月。使用辐射与联合化疗(替莫唑胺(TMZ))的多峰的方法仅导致患者存活的边际增加高达14.6个月。此外，复发几乎是普遍的并且对此类过程抢救治疗保持无效。GBM保持为高度神秘和不可治愈的疾病，特别是由于对治疗有高度抗性的癌干细胞群(脑肿瘤干细胞，BTSC)和对分类的遗传畸变如何表示疾病的表型标志的不完全理解。它甚至对强度治疗(凋亡)有高度抗性，尽管红色乳头状瘤内神经形成。用靶向受体酪氨酸激酶抑制剂治疗高级神经胶质瘤的持续缺乏成功，其已被证明在其它恶性肿瘤中有效，已经促进对神经胶质瘤药物开发的所有方面的重新评价并强调首先需要开发创新技术平台和改进基于细胞培养物和体内模型系统以对抗疾病。

发明内容

多价纳米缀合物在多个水平上解决上述关键挑战。单实体、靶向治疗能穿过血脑屏障(BBB)并因此可有效地治疗中枢神经系统(CNS)病症。此外、尽管纳米缀合物的极高细胞摄取，它们在迄今测试的细胞类型中未呈现毒性(见表1，下文)。这个性质对于降低脱靶向作用的治疗剂的递送应用是关键的。

表1

尽管在表1中所示的一些细胞类型是脑/神经系统的细胞，但数据从体外实验收集。