[发明专利]通过靶向Sirt5治疗癌症的方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2011年9月7日提交的美国临时专利申请为61/531,671的优先权，其整体内容通过引用并入本文。

关于美国联邦资助研究或开发的声明

本发明在合同号为GM086703和CA163255的美国国立卫生研究院基金的政府支持下完成。美国政府对本发明拥有一定权利。

发明领域

本发明确定了用于癌症治疗的新靶点。更具体地，本发明涉及基于Sirt5抑制的癌症治疗。

背景技术

去乙酰化酶(Sirtuin)是一类具有NAD依赖性蛋白脱乙酰基酶活性的在进化上保守的酶(图1)(Sauve等，Annu.Rev.Biochem.75:435-465(2006),Michan等，Biochem.J.404:1-13(2007))。自从最初报道了去乙酰化酶显示出脱乙酰基酶活性以来，已揭示了其参与多项细胞和生物学功能，包括调控生命周期、转录和代谢(Sauve等，Annu.Rev.Biochem.75:435-465(2006),Michan等，Biochem.J.404:1-13(2007))。哺乳动物有7种去乙酰化酶，Sirts1-7；然而，仅Sirt1-3显示出具有强大的脱乙酰基酶活性的能力。Sirt4和7缺乏可检测的脱乙酰基酶活性(Michishita等，Mol.Biol.Cell16:4623-4635(2005),Haigis等，Cell126:941-954(2006))，而已报道Sirt5和Sirt6仅具有较弱的活性(Michishita等，Mol.Biol.Cell16:4623-4635(2005),Schuetz等，Structure15:377-389(2007),Schlicker等，J.Mol.Biol.382:790-801(2008),Michishita等，Nature452:492-496(2008))。最近发现，人Sirt5是NAD依赖性脱琥珀酰基酶和脱丙二酰基酶(Du等，Science334:806-809,2011)。还发现了多种线粒体代谢酶均为琥珀酰基化的，并且Sirt5能够通过脱琥珀酰基化调节某些酶的活性。

已发现一些去乙酰化酶在癌症发展或肿瘤抑制中起重要作用(Verdin等，Trends Biochem.Sci.35:669-675(2010),Ota等，Oncogene25:176-185(2005),Heltweg等，Cancer Res.66:4368-4377(2006),Lara等，Oncogene28:781-791(2008),Zhang等，Biochem.Biophys.Res.Commun.386:729-733(2009),Kalle等，Biochemical and Biophysical Research Communications401:13-19(2010))。但仍不清楚是否抑制去乙酰化酶以及哪种去乙酰化酶能够作为潜在的抗癌疗法(Verdin等，Trends Biochem.Sci.35:669-675(2010))。

发明概述

本申请已将Sirt5确定为癌症治疗的新靶点。因此，本申请提供了基于Sirt5抑制的治疗癌症的方法和组合物。

在一个方面，本申请涉及在主体中通过给予主体有效量的Sirt5抑制剂治疗癌症的方法。

在某些实施方式中，所述Sirt5抑制剂是核酸分子。在一些实施方式中，所述核酸分子是siRNA分子或者能够表达siRNA分子的载体。在特定实施方式中，如本申请所述，所述siRNA分子选自下组：siRNA1、siRNA2、siRNA3、siRNA4、siRNA5和siRNA6。

在其他实施方式中，所述Sirt5抑制剂是小分子化合物。在一些实施方式中，所述小分子化合物是含有赖氨酸的硫代琥珀酰或硫代丙二酰肽。在特定实施方式中，所述小分子化合物如下式所示

其中：

R₁是阴离子或可电离基团；

R₂选自S、NR₅和O，其中R₅是H、甲基、乙基、异丙基、苯基或苄基；

当R₁是羧基时，则R₂不是O，并且当R₂是O时，则R₁不是羧基；