[发明专利]用于预测接受他汀药物治疗的冠状动脉疾病患者的心血管后果的脂质组学生物标志

说明书

技术领域

本发明涉及利用脂质水平来预测和预防严重的心血管疾病相关的致命性并发症的方法和应用。本发明因此提供了一种用来鉴定和治疗高风险冠状动脉疾病患者的手段。这些方法包括分析生物样品的脂质水平并将其与对照进行比较。

背景技术

在全世界范围内，心血管疾病(CVD)是死亡率和发病率的最主要的原因之一，且患病率一直在增加。CVD用来对影响人体的心脏、心脏瓣膜、血液和脉管系统的多种病况进行分类。这些病况之一是冠状动脉疾病(CAD)。他汀药物是供有较高风险患心血管并发症的人使用的一类降胆固醇药。他汀药物被广泛使用，仅在美国就有近2千万接受过他汀药物治疗的患者，而且，据计算，在美国约有5千万患者会获益于他汀药物治疗。然而，虽然进行了他汀药物治疗，但CVD患者仍有风险发展严重的CVD并发症。在早期有目的的开始对CVD相关的致命并发症(例如急性心肌梗死(AMI)和死亡)采取预防措施将非常有益，并且能够有较大机会降低CVD患者的死亡率和发病率。出于此目的，必须准确地鉴定出有风险发展CVD并发症的个体。然而，传统的风险评估未能识别出较大比例的高风险患者，而是将很大比例的个体归类为中度风险，从而使患者管理不可靠。因此，非常需要使对高风险CVD的风险评估进一步精细化的其他方案。出于此目的，本发明人已评估了新的脂质组学(lipiodmic)生物标志作为CVD患者的致命心血管疾病事件的预后工具的作用。

他汀药物是为了防止CVD患者出现动脉粥样硬化结果而广泛使用的药物，因此，很大比例的中年人群正在接受他汀药物治疗。他汀药物确实高效地降低LDL-胆固醇以及循环系统中的许多其他脂质。所以，他汀药物治疗显著地影响许多潜在的脂质组学标志的血浆浓度，因此，分开研究接受他汀药物治疗和未接受他汀药物治疗的受试对象的脂质组学标志非常重要。已知在临床实践中，在接受他汀药物治疗的患者中常规的脂质生物标志(例如LDL-胆固醇)并不能提供信息，但是，尽管接受了他汀药物治疗，这些患者仍可能具有较大的患CVD并发症的剩余风险。本发明针对的是在进行风险评估时接受他汀药物治疗的受试对象。本发明的一个创新性方面在于，发明人对2型糖尿病(DM2)患者的风险标志进行了单独研究。DM2在人体中引起多种代谢改变，因此，DM2也可影响脂质组学生物标志的血浆水平。此外，非DM2患者和DM2患者中的CVD风险脂质可能并不相同，所以，如果分开研究这些受试对象组，则可以潜在地大大提高预后准确性。

血浆或血清总胆固醇浓度、LDL-胆固醇浓度或HDL-胆固醇浓度已被用作CVD/CAD风险预测的金标准生物标志。然而，很多冠状动脉疾病(CAD)或急性心肌梗死(AMI)患者的LDL-C水平在推荐范围内，这表明需要对剩余风险采取额外诊断测量。之前的大规模群体研究表明，这些测量值与CAD风险和CAD终点(例如AMI或心血管性死亡)有关。因此，到目前为止预防性治疗方案一直致力于降低LDL-C浓度(主要通过他汀药物治疗实现)，且最近还尝试了升高HDL-C(例如，通过CETP抑制剂实现)。另一方面，还已观察到，一半的AMI患者实际上确实具有正常的LDL胆固醇水平，而且在经他汀药物治疗的患者中，尽管LDL-C有所减少，但仍有很大的剩余风险。此外，最近的出版文献已证明，作为LDL颗粒上主要表面蛋白的载脂蛋白B(apoB)的血浆水平与LDL-C的血浆水平(所述颗粒中胆固醇的量)相关，并且认为其各自为正风险因素。作为HDL颗粒上主要表面蛋白的载脂蛋白A1的血浆水平与HDL-C的血浆水平(所述颗粒中胆固醇的量)也彼此相关，并且认为其各自为负风险因素。重要的是，对于给定的正常apoB，已观察到更低的LDL-C与更高的AMI风险相关，这支持了以下观点：平均而言，每个颗粒中胆固醇含量低的LDL颗粒(小而致密的LDL颗粒)特别危险。因此，看上去可能的是，LDL-C与LDL颗粒所携带的更危险的分子直接相关，而LDL-C仅是间接的风险度量。因此，寻找与危险的(即，致命的)心血管疾病事件直接关联的分子(例如，某些脂质物种(lipid species))非常重要。