[发明专利]皮肤递送组合物和方法

说明书

技术领域

本发明属于经皮递送类固醇激素的领域。

背景技术

已经开发出各种粘合性基质组合物以经皮递送类固醇激素。例如，美国专利7,384,650号描述一种经皮激素递送系统，其利用包含压敏粘合剂(PSA)、保湿剂、皮肤渗透增强剂、雌激素和孕激素的粘合性组合物。

美国专利公开2010/0292660和2010/0255072结合US7,384,650中所述的PSA基质尤其描述了可使用的经皮递送系统。

将上述专利和专利申请通过参考并入，如同将其完整地阐述于本文中一样。

发明内容

本发明涉及适用于经皮递送系统以在无雌激素存在的条件下经皮递送孕激素的聚合物基质。

本发明的一个方面的特征在于用于经皮递送孕激素的组合物，所述组合物包含：(a)载体、(b)孕激素、(c)皮肤渗透增强剂，和(d)抗氧化剂，其中所述组合物包含促使孕激素降解的组分，其中所述组分是有机溶剂、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或PVP共聚物中的一种或多种。在一个实施方式中，载体是聚合物压敏粘合剂。在一个实施方式中，促使孕激素降解的组分是PVP、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯(PVP/VA)或二甲亚砜(DMSO)中的一种或多种，并且抗氧化剂不是雌激素或者是除雌激素以外还有的物质。

孕激素可为去氧孕烯、二氢孕酮、屈螺酮、醋炔诺醇、双醋炔诺醇、依托孕烯(etogestrel)、孕二烯酮、gestogen、17-氢化孕酮、己酸羟孕酮、3-酮-去氧孕烯、左炔诺孕酮、醋甲羟孕酮、双醋甲羟孕酮、甲地孕酮、醋甲地孕酮、诺美孕酮(normegesterol)、诺孕曲明、炔诺酮、醋酸炔诺酮、异炔诺酮、诺孕酯、炔诺孕酮、19-去甲睾酮、黄体酮、醋烯诺孕酮(nestorone)、甲氧基孕酮或dl-18-甲基炔诺酮，或两种或更多种孕激素的任何组合。在某些实施方式中，孕激素为左炔诺孕酮或醋酸炔诺酮。

抗氧化剂选自维生素A、C、D和E、类胡萝卜素、类黄酮(flavanoids)、异类黄酮、β胡萝卜素、丁基化羟基甲苯(“BHT”)、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、谷胱甘肽、番茄红素、没食子酸及其酯、水杨酸及其酯、亚硫酸盐、醇、胺、酰胺、亚砜、表面活性剂或其任何组合。在某些实施方式中，抗氧化剂是亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、没食子酸异丙酯、维生素C和E、Irganox1010、Irgafos168或BHT或两种或更多种那些抗氧化剂的任何组合。在某些实施方式中，抗氧化剂包含一种或多种酚类抗氧化剂。特别地，抗氧化剂是BHT、四(3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸)季戊四醇酯或亚磷酸三(2,4-二叔丁基苯基)酯。

在某些实施方式中，聚合物载体是选自聚丙烯酸酯粘合剂、聚异丁烯粘合剂或聚硅氧烷粘合剂的压敏粘合剂(PSA)。PSA可以通过自由基聚合进行聚合。例如，PSA可为聚丙烯酸酯粘合剂。PSA可以包含丙烯酸-2-乙基己基酯共聚单体。聚丙烯酸酯粘合剂可进一步包含约50％w/w至60％w/w的乙酸乙烯酯共聚单体。

在某些实施方式中，皮肤渗透增强剂包含以下一种或多种：醇；烷酮；酰胺和其它含氮化合物；1-取代的氮杂环庚烷-2-酮；胆汁盐；胆固醇；环糊精和取代的环糊精；醚；饱和以及不饱和的脂肪酸；饱和以及不饱和的脂肪酸酯；饱和以及不饱和的脂肪醇酯；甘油酯和单酸甘油酯；有机酸；烟酸甲酯；十五酸内酯；多元醇及其酯；磷脂；亚砜；表面活性剂；萜；及其组合。在一个实施方式中，皮肤渗透增强剂包含有机溶剂。在一些情况下，有机溶剂是DMSO。在某些实施方式中，皮肤渗透增强剂包含以下一种或多种：DMSO、羟基酸的脂肪(C₈-C₂₀)醇酯、羟基酸的低级(C₁-C₄)烷基酯以及C₆-C₁₈脂肪酸。在一个具体实施方式中，皮肤渗透增强剂包含以下一种或多种：DMSO、乳酸月桂酯、乳酸乙酯和癸酸。

上述组合物还可以包含保湿剂。在某些实施方式中，保湿剂是PVP或PVP共聚物如PVP/VA。

在上述组合物的各个实施方式中，基于组合物的重量，孕激素的存在浓度为0.1％至3.0％，或0.2％至2.0％，或0.5％至1.5％。基于组合物的重量，皮肤渗透增强剂的存在浓度可为1％至50％或2％至40％。

在某些实施方式中，组合物中的抗氧化剂包括BHT。基于激素的重量，BHT的存在浓度可为10％至500％、20％至200％，或50％至150％。

在某些实施方式中，组合物可为不包含雌激素的组合物。