[发明专利]治疗乳腺癌的方法

说明书

交叉参考

本申请要求于2011年12月7日提交的美国临时申请61/568,110、于2011年11月12日提交的美国临时申请61/628,999、于2011年9月8日提交的美国临时申请61/532,534和于2011年9月2日提交的美国临时申请61/530,873的优先权，其各自在此全部引入作为参考。

发明领域

本发明涉及基于给予HDAC抑制剂和芳香化酶抑制剂治疗乳腺癌的方法。

发明背景

癌症、肿瘤、肿瘤相关的病症以及新生物疾病状态是严重的并通常威胁生命的病症。这些疾病和病症(其特征在于快速增殖的细胞生长)是鉴定对其治疗有效的治疗剂的研究工作的对象。这类药剂可延长患者的生存期、抑制与新生物相关的快速增殖的细胞生长或实现新生物的消退。

一般说来，手术和放疗是治疗局部限制性癌症所考虑的首要方式，并可提供最佳的预后。一些癌症的化疗通常导致令人失望的生存率但仍可提供生存益处。例如，在乳腺癌患者中，使用芳香化酶抑制剂化疗方案，如使用来曲唑、阿那曲唑或依西美坦。如果患者不能应答芳香化酶抑制剂治疗，其它常规治疗提供有限的益处。

尽管若干芳香化酶抑制剂被批准用于治疗早期和晚期乳腺癌，但如同大多数治疗剂，它们的使用会引起副作用。例如，常见的副作用包括热潮红、血管扩张和恶心。令人担心的是，越来越多的观点认为尽管使用芳香化酶抑制剂治疗肿瘤可最初缩小肿瘤的大小，但是肿瘤的大小最终可能变大，这尤其意味着耐药性的形成。来曲唑，一种广泛使用的芳香化酶抑制剂，可代表用于癌症治疗的治疗剂的类型；它的使用对癌症有影响，但由于其它不完全知道的因素，肿瘤发展成耐药性并进展。

HDAC抑制剂为一类新兴的通过染色质重塑和基因表达调节促进血液和实体恶性肿瘤分化和凋亡的治疗剂。已确证了若干种HDAC抑制剂，包括苯甲酰胺类(恩替诺特(entinostat))、短链脂肪酸类(即苯丁酸钠)；异羟肟酸类(即辛二酰苯胺异羟肟酸(suberoylanilide hydroxamic acid)和曲古抑菌素A(thrichostatin A))；含2-氨基-8-氧代-9,10-环氧-癸酰基部分的环肽(即trapoxin A)和无2-氨基-8-氧代-9,10-环氧-癸酰基部分的环四肽(即FK228)。恩替诺特(Syndax Pharmaceuticals,Inc.)是一种苯甲酰胺HDAC抑制剂,其正在多种类型的实体瘤和血液癌症中进行临床研究。恩替诺特可被快速吸收并具有约100小时的半衰期；在给予恩替诺特后，组蛋白乙酰化的变化可持续数周。

因此，需要利用治疗组合的协同作用治疗癌症的组合物和/或方法，其中所述治疗组合可增加药物的有效性并减少和/或消除通常与常规治疗相关的副作用。

发明内容

一项实施方案提供了治疗患者乳腺癌的方法，其包括(i)在给予恩替诺特-芳香化酶抑制剂组合疗法前测量蛋白质赖氨酸乙酰化水平，(ii)给予恩替诺特-芳香化酶抑制剂组合疗法，(iii)在给予恩替诺特-芳香化酶抑制剂组合疗法后测量蛋白质赖氨酸乙酰化水平，(iv)将给予恩替诺特-芳香化酶抑制剂组合疗法后的蛋白质赖氨酸乙酰化水平与给予恩替诺特-芳香化酶抑制剂组合疗法前的蛋白质赖氨酸乙酰化水平进行比较，和(v)如果给予恩替诺特-芳香化酶抑制剂组合疗法后蛋白质赖氨酸乙酰化水平大于给予恩替诺特-芳香化酶抑制剂组合疗法前蛋白质赖氨酸乙酰化水平，则继续使用恩替诺特-芳香化酶抑制剂组合疗法治疗。

一项实施方案提供治疗患者乳腺癌的方法，其包括(i)给予恩替诺特-芳香化酶抑制剂组合疗法，和(ii)在所述疗法的疗程中测定与治疗前蛋白质赖氨酸乙酰化的水平比较蛋白质赖氨酸乙酰化水平的变化。

一项实施方案提供治疗患者乳腺癌的方法，其包括(i)在给药前测定蛋白质赖氨酸乙酰化水平，(ii)给予恩替诺特-芳香化酶抑制剂组合疗法，和(iii)在治疗的疗程中测定蛋白质赖氨酸乙酰化水平。

另一项实施方案提供的方法中，在约2天治疗、约5天治疗、约7天治疗、约15天治疗或约21天治疗后测定所述疗程中蛋白质赖氨酸乙酰化水平变化。

另一项实施方案提供的方法中，所述蛋白质赖氨酸乙酰化水平从选自B细胞、T细胞或单核细胞的组织样品获得。